Л.В.Якубова
Гродненский государственный медицинский университет, Гродно, Беларусь
Резюме. Целью данного обзора было представить последние данные о роли витамина D в модулировании иммунного ответа в отношении вирусных инфекций и его профилактического и терапевтического потенциала при этих заболеваниях. Представлены результаты исследований раскрывающих патофизиологические механизмы участия витамина D во врожденном и адаптивном иммунном ответе на инфекционный агент, ассоциации уровня витамина D с острыми респираторными вирусными инфекциями, гриппом, COVID-19 и пневмонией. Описаны особенности применения холекальциферола в различных дозовых режимах при профилактике и терапии острых респираторных инфекций и гриппа.
Ключевые слова: витамин D, холекальциферол, острые респираторные вирусные инфекции, грипп, COVID-19, пневмония
L.V.Yakubova
Grodno State Medical University
Abstract. The aim of this review was to provide an update on the role of vitamin D in modulating the immune response against viral infections and its preventive and therapeutic potential in these diseases. The paper presents the results of studies revealing the pathophysiological mechanisms of vitamin D participation in the innate and adaptive immune response to an infectious agent, the association of vitamin D levels with acute respiratory viral infections, influenza, COVID-19 and pneumonia. The features of the use of cholecalciferol in various dose regimes for the prevention and treatment of acute respiratory infections and influenza are described.
Key words: vitamin D, cholecalciferol, acute respiratory viral infections, influenza, COVID-19, pneumonia
Введение. Витамин D можно назвать самым популярным витамином XXI века благодаря стремительному росту научных исследований открывшим его разнонаправленную высокую активность в организме. В виду широко распространённого дефицита витамина D в различных популяциях по всему миру, в том числе в Республике Беларусь (РБ), особенно важны результаты новейших исследований по его влиянию на иммунную систему в борьбе с трудно поддающимися лечению вирусными инфекциями. Результаты ряда исследований показали обратную зависимость между уровнем витамина D в крови и заболеваемостью острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), гриппом, пневмонией и скоростью заражения короновирусной инфекцией COVID-19. Целью данного обзора было представить последние данные о роли витамина D в модулировании иммунного ответа в отношении вирусных инфекций и его профилактического и терапевтического потенциала при этих заболеваниях.
По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США, за период 2010–2019 годов, ежегодно болели гриппом от 9 до 45 миллионов человек, в результате которых было зафиксировано от 4 до 21 миллиона посещений врачей, 140 000 – 810 000 госпитализаций и 23 000 – 61 000 смертей [1]. Грипп, как известно, имеет сезонность. В свое время R. Edgar Hope-Simpson предположил, что солнечная радиация создает «сезонный стимул», который влияет на развитие гриппа А, и что существует сезонная система стероидных гормонов, которая влияет на иммунную систему человека [2]. В последующем результаты ряда научных исследований связали «сезонную стимуляцию» иммунной системы именно с витамином D [3].
В конце 2019 года в Китае началась эпидемия коронавирусной инфекции, которую Всемирная организация здравоохранения оценила как чрезвычайную ситуацию международного значения с высокой общепопуляционной смертностью и назвала пандемией «COVID-19» (coronavirus disease 2019). Новый коронавирус – SARS-CoV-2, вызвавший пандемию COVID-19, представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус, который является седьмым членом семейства коронавирусов и к которому еще не сформирован приобретенный иммунитет [4; 5]. На сегодняшний день уже известно, что SARS-CoV-2 способен вызывать гипериммунный ответ, при котором происходит неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-2, ИЛ-6, ИЛ-7, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, получившая название «цитокиновый шторм», в результате чего возникает повреждение, прежде всего легочной ткани, а также других органов и систем [6; 7]. Кроме того, установленной особенностью COVID-19 является нарушение Т-клеточного иммунитета, снижение общего количества Т-клеток, лимфоцитов CD4+ и CD8+ [8]. В тоже время коронавирус – SARS-CoV-2 инициирует повышенную секрецию цитокинов Т-хелперами 2 типа - например ИЛ-4 и ИЛ-10, которые подавляют воспаление [9]. Механизмы вирулентности этого вируса еще не полностью изучены, вместе с тем по данным исследований in vivo известно, что экспрессия дипептидилпептидазы-4 (DPP-4 / CD26) рецептора, которые имеются и у SARS-CoV-2, достоверно снижается после коррекции дефицита витамина D [10].
К настоящему времени описано несколько механизмов, которые объясняют, как витамин D способен подавлять развитие инфекции в организме. Он способствует поддержанию целостности клеточного барьера, силе и плотности клеточных соединений, что будет ограничивать легкое проникновение инфекционного агента в клетки [11]. Витамин D усиливает врожденный клеточный иммунитет [3]. Эффект витамина D в отношении иммунной системы реализуется на уровне Т- и В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов, дендритных клеток, имеющих 1α-гидроксилазу (CYP27В1), которая при наличии субстрата – 25(ОН)D – приводит к синтезу его активного метаболита - 1,25(ОН)2D, непосредственно действующего на рецепторы витамина D (VDR), как представлено на рисунке 1. Т-лимфоциты (Т-клетки) включают несколько типов клеток: CD4+ Т-клетки; NK-клетки; клетки памяти и CD8+ Т-клетки, экспрессирующие относительно высокие уровни VDR и 1α-гидроксилазы. В клетках в очаге воспаления отмечается локальное повышение концентрации активных метаболитов витамина D, что имеет защитный характер. Так, при туберкулезе кальцитриол подавляет размножение микобактерий и ускоряет созревание альвеолярных макрофагов; при перитоните, активируя макрофаги, он способствует очистке очага воспаления [12]. Витамин D индуцирует образование в макрофагах, нейтрофилах, клетках эпителия бактерицидных пептидов - ß-дефензинов и кателицидина. Последние проявляют прямую антимикробную активность против целого ряда микробов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы и грибы, вызывая гибель микроорганизмов в аутофагосомах [13; 14]. По данным Lang P.O. и Samaras D. продукция кателицидина зависит от уровня 1,25(OH)2D в крови и его уровень 30 нг/мл является оптимальным для индукции мРНК кателицидина. В то же время повышение уровня 1,25(OH)2D в крови до 40 нг/мл не приводит к увеличению продукции кателицидина [15]. Кроме того, иммуномодулирующее действие витамина D связано с ранней или поздней фазами инфекции. Корреляция между уровнями 25(OH)D в крови и α1-антихимотрипсина, белка острой фазы у пациентов с туберкулезом, была связана с болезнью, но не с начальной реакцией острой фазы на инфекцию [16].
Рис. 1. Клеточная мембрана и внутриклеточный метаболизм 25(OH)D и 1,25(OH)2D, геномные эффекты рецептора витамина D
Примечание: VDR – витамин D рецептор, MAP- митоген-активированный белок; PIP3 - фосфотидилинозитол (3,4,5) - трифосфат; RAF - прото-онкоген серин/треонин протеин киназа; RXR - ретиноид X рецептор; VDRE - витамин D отвечающие элементы.
Ещё одним механизмом противоинфекционного действия витамина D является влияние на адаптивную иммунную систему (см. рисунок 2). 1,25(OH)2D подавляет ответы, опосредованные Т-хелперами 1 типа, главным образом подавляя выработку провоспалительных цитокинов ИЛ-2, ФНО-α и гамма-интерферона (INFγ) [17; 18]. Кроме того, 1,25(OH)2D стимулирует выработку цитокинов T-хелперами 2 типа, что способствует усилению непрямой супрессии Т-хелперов 1-типа [17; 19]. Кроме того, 1,25(OH)2D способствует индукции T-регуляторных клеток, тем самым ингибируя воспалительные процессы [18]. Как отмечалось выше врожденная иммунная система генерирует как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины в ответ на вирусные и бактериальные инфекции. Таким образом, витамин D снижая экспрессию провоспалительных цитокинов и увеличивая экспрессию противовоспалительных цитокинов способен уменьшать «цитокиновый шторм» возникающий в ответ на SARS-CoV-2 и другие бактериальные и вирусные инфекции.
Рис. 2. Метаболиты витамина D и иммунный ответ: эндокринная, паракринная и аутокринная реакции [17]
Открытие вышеперечисленных механизмов роли витамина D в противоинфекционном иммунитете позволяет объяснить результаты научных исследований, свидетельствующих об ассоциации уровня витамина D с риском развития, заболеваемостью и тяжестью течения ОРВИ, гриппа и COVID-19. Так, к примеру, результаты анализа 18 883 обследованных, показали, что при уровне 25(OH)D в крови выше 30 нг/мл острые респираторные заболевания (ОРЗ) верхних дыхательных путей встречаются достоверно реже (p<0,001), чем при значениях 25(OH)D ниже 10 нг/мл, независимо от сезона года, массы тела, стажа курения. При этом обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем 25(OH)D в крови и показателями заболеваемости была более сильной у лиц с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких [20]. При уровне 25(OH)D в крови ≥38 нг/мл вдвое (p<0,0001) меньше риск развития ОРВИ, чем при его уровне ниже 38 нг/мл [21]. По данным исследования GrassrootsHealth (n=12 605) при уровне 25(OH)D в крови 60 нг/мл на 43% ниже риск гриппоподобных заболеваний по сравнению с участниками с уровнем ниже 20 нг/мл (p<0,0001). Уровень 25(OH)D в крови ≥40 нг/мл рекомендован как наиболее протективный, а его увеличение ассоциировано с дозо-зависимым снижением риска гриппоподобных заболеваний [18].
Интересны результаты японского исследования, установившие в течение зимнего сезона взаимосвязь между оптимальным уровнем витамина D в крови (≥30 нг/мл) и более низким риском гриппа, но только среди непривитых участников. В подгруппе участников привитых от гриппа уровень витамина D в крови не был достоверно взаимосвязан с частотой возникновения гриппа [22].
Мета-анализ 2019 года включивший 21 000 пациентов из 8 исследований показал, что у пациентов с уровнем витамина D в сыворотке
Результаты ретроспективного исследования выполненного в Швейцарии показали, что у пациентов с ПЦР-положительным тестом на SARS-CoV-2 уровень 25(OH)D в крови был достоверно ниже, по сравнению с пациентами с отрицательным результатом по SARS-CoV-2 (медианное значение 11,1 нг/мл против 24,6 нг/мл; p=0,004) [24]. Аналогичные результаты были получены при анализе результатов биобанка Англии: у пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19 уровень 25(OH)D в крови был достоверно ниже по сравнению с пациентами с отрицательным результатом по COVID-19 (28,7 (10,0-43,8) против 32,7 (10,0-47,2) нмоль/л; p<0,01) [25].
Анализ факторов, которые были взаимосвязаны со скоростью заражения инфекцией COVID-19 в начальном периоде пандемии, когда наблюдался экспоненциальный рост заболеваемости в 126 странах, установил ряд положительных корреляций с высоким уровнем достоверности между показателем α, характеризующим интенсивность нарастания заболеваемости, со следующими переменными: низкая температура (p=4 · 10−7), высокое соотношение пожилых людей к числу лиц трудоспособного возраста (p=3 · 10−6), продолжительность жизни (p=8 · 10−6), количество иностранных туристов (p=1 · 10−5), более ранняя дата начала эпидемии (p=2 · 10–5), высокий уровень физического контакта в привычках приветствовать (p=6 · 10–5), ожирение у мужчин (p=1 · 10–4), потребление алкоголя (p=0,0019), распространенность ежедневного курения (p=0,0036), а также отрицательные корреляции с УФ-индексом (p=0,004; меньшая выборка - 73 страны) и низким уровнем витамина D в сыворотке крови (p=0,002-0,006; меньшая выборка - 50 стран) [26].
Сопоставление данных среднего уровня витамина D в крови у жителей 20 стран Европы (в среднем 56,8±10.6 нмоль/л) с количеством случаев в каждой стране заболевания COVID-19 на 1 млн. населения (в среднем 1393,4±1129,98) позволило установить между ними достоверную отрицательную корреляционную взаимосвязь (r(20)=-0,4435; р=0,05), а также с количеством смертей, вызванных COVID-19 на 1 млн. населения (в среднем 80,42±94,61; r(20)=-0,4378; значение р=0,05) [27].
Результаты ряда исследований и нескольких мета-анализов показали, что дополнительный прием витамина D может снизить риск острых респираторных инфекций (ОРИ), гриппа как у детей, так и у взрослых [1; 14; 16; 20; 21; 28; 29], в то время как данные других исследований такого эффекта не получили [30, 31].
Мета-анализ 25 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (n=10 933) с приёмом витамина D и оценкой развития ОРЗ показал снижение на 12%, по крайней мере одного из ОРЗ независимо от дозы и режима приёма витамина D [28]. В тоже время, результаты другого исследования показали, что у тех, кто получали витамина D ежедневно или еженедельно, ОРЗ встречались на 25% реже при исходном уровне 25(OH)D ≥25 нмоль/л (12 нг/мл) и на 70% реже при исходном уровне
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование выполненное на 164 молодых мужчинах добровольцах (18-28 лет) показало профилактический эффект в отношении ОРИ при приема витамина D в дозе 400 МЕ/сутки, поскольку частота оставшихся здоровыми в течение шестимесячного периода исследования была достоверно большей (51,3%) по сравнению с группой плацебо (35,5%; р=0,045) на фоне более высокого уровня 25(OH)D в крови по сравнению с группой плацебо (71,6±22,9 против 51,3±15,5 нмоль/л; р<0,001) [34]. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приём витамина D школьниками в дозе 1200 МЕ/сутки с декабря по март показал профилактический эффект в отношении гриппа А (относительный риск (ОР) = 0,58; 95% ДИ: 0,34 - 0,99; р=0,04) [35]. Постменопаузальные женщины с исходным средним уровнем 25(OH)D в крови 19±8 нг/мл которые принимали холекальциферол 2000 МЕ ежедневно достоверно реже переносили ОРИ, включая грипп, чем те, которые принимали плацебо или холекальциферол в дозе 800 МЕ / сутки [36].
Крайне важными представляются результаты мета-анализа 26 рандомизированных контролируемых исследований и заключение, которые сделали Martineau R. и соавторы. Они подчеркивают, что дополнительный прием витамина D значительно снижает риск ОРИ, но защитные эффекты наблюдались в тех случаях, когда не использовались болюсные дозы, а был ежедневный или еженедельный прием витамина D [28]. Кроме того, установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем 25(OH)D в крови 2D, что может приводить к снижению его концентрации в экстраренальных тканях.
Выполненный прфессором Grant W.B. критический анализ ряда рандомизированных контролируемых исследований оценивающих влияние на заболеваемость, длительность и тяжесть симптомов ОРЗ в которых отсутствовал благоприятный эффект от дополнительного приема препаратов витамина D показал, что соотношение доза-эффект не являются линейными, а эффект от приема препаратов витамина D варьирует от человека к человеку и обусловлен генетическим полиморфизмом ферментов α-гидроксилазы, абсорбцией в кишечнике, ожирением и др.факторами [37]. Стратегия коррекции статуса витамина D в организме должна учитывать исходный уровень и его контроль в течении приема, а также определение целевого уровня.
Витамин D относят к иммуномодуляторам. В настоящее время, зная его роль при врожденном и адаптивном иммунитете, учеными активно изучается влияние витамина D на иммунизацию пациентов привитых от гриппа. Некоторые исследования по профилактике гриппа показали отрицательную корреляцию между усиленной иммунизацией после вакцинации и ожирением, в то время как ожирение подразумевает дефицит витамина D. Результаты исследований косвенно указывают, что витамин D способен улучшать иммунный ответ на вакцины против гриппа [38; 39]. Исследования на животных показали обнадеживающие результаты относительно витамина D как своего рода адъюванта для повышения эффективности ряда вакцин, в том числе против гриппа. Так, зрелые взрослые мыши, которые были иммунизированы инактивированной поливакциной: Haemophilus influenzae типа b конъюгированный с вакциной против дифтерийного анатоксина и поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg), в сочетании с 1,25(OH)2D, продемонстрировали выработку антиген-специфического иммунитета слизистой оболочки (антитела IgA и IgG), а также усиленный системный иммунный ответ [38]. Однако имеющихся данных о повышении эффективности вакцин, улучшении продукции антител при комбинации вакцин с витамином D ещё не достаточно для массового применения, необходимы дальнейшие исследования, в том числе с учетом полиморфизма VDR.
В ряде международных рекомендаций, а также в инструкциях по применению, утвержденных Министерством здравоохранения РБ уровень витамина D в крови 30-80 нг/мл расценивается как оптимальный для организма [40; 41; 42; 43]. Важным вопросом для практической медицины является подбор наиболее эффективных дозировок назначения холекальциферола и длительность его приёма для восполнения дефицита/недостаточности и достижения оптимального уровня витамина D в организме. При чрезмерном поступлении витамина D в организм развивается гиперкальциурия, а при D-гиповитаминозе возможна гипокальциемия, гипокальциурия. Нами было проведено проспективное, контролируемое, рандомизированное, сравнительное, одноцентровое клиническое исследование [44]. Ежедневный прием холекальциферола в дозе 2000 МЕ на протяжении 3 месяцев (препарат «Аквадетрим», Медана Фарма С.А., Польша) приводит к достоверному повышению уровня 25(OH)D в крови при исходном его дефиците (n=27; 12,7±4,9 против 46,6±29,7 нг/мл; p=0,000006) с достижением оптимального уровня в 89% случаев, при исходной недостаточности (n=26; 24,9±2,8 против 51,7±18,9 нг/мл; p=0,000013) в 81% случаев. При исходно оптимальном уровне 25(OH)D в крови не произошло его достоверного увеличения (n=19; 37,6±15,9 против 42,4±9,5 нг/мл), соответственно, для взрослых прием холекальциферола 2000 МЕ в сутки на протяжении 3 месяцев следует считать безопасным. У лиц (n=7) которые принимали холекальциферол на протяжении 9,3±2,0 месяца уровень 25(ОН)D в крови составил 61,3(48,1; 66,1) нг/мл, в 100% случаев достигнув оптимального уровня, без превышения верхней границы нормы. Таким образом, результаты нашего исследования показали, что ежедневный приём холекальциферола в дозе 2000 МЕ на протяжении 3 месяцев позволяет восполнить дефицит витамина D в организме в 89% случаев, недостаточность в 81% случаев и не изменяет содержание 25(ОН)D в крови при его исходно оптимальном уровне, а также не способствует развитию гиперкальцемии и приводит к некоторому снижению потерь кальция с мочой.
Таким образом, анализ литературных данных, результаты собственных исследований по назначению холекальциферола, убедительно свидетельствуют об очевидной пользе поддержания стабильно оптимального уровня 25-гидрокси-витамина-D в крови. Для получения потенциального профилактического эффекта витамина D в отношении ОРИ и сезонного гриппа принимать его препараты следует за несколько месяцев до подъёма заболеваемости в период с наименьшей УФ-инсоляцией. Для РБ это с сентября по апрель месяц. При назначении холекальциферола пациентам с артериальной гипертензией мы рекомендуем руководствоваться инструкцией по применению МЗ РБ № 159-1115 [43] и разработанными нами алгоритмами [45].
Максигра. Стресс - основной фактор эректильной дисфункции.
следующая статьяС Рождеством!
Мы собираем ваши данные в форме файлов cookie, чтобы улучшить ваш опыт.