Нарушение микробной экологии кишечника: взгляды на проблему и пути решения

Микробиоценоз (нормобиоценоз) – это совокупность сообщества микроорганизмов, колонизирующих желудочно-кишечный тракт здорового человека и характеризующихся определенным количественным и качественным (видовым) составом в различных местах его обитания (биотопах), которое поддерживается механизмами аутостабилизации. Состав микробной популяции кишечника отражает способность адаптации организма к особенностям питания и образа жизни, климатическим факторам. Изменение состава микрофлоры является патогенетическим звеном в цепи патологических изменений в желудочно-кишечном тракте, отражением состояния его микроэкологии.

Бовбель Инна Эрнстовна, доцент, к. м. н., педиатр, врач высшей квалификационной категории Ключевые слова: микробиота, синдром избыточного бактериального роста, дисбиоз, пробиотики, Нормобакт

Нарушения микробиоценоза: виды, причины, последствия Можно выделить целый ряд заболеваний и синдромов, которые трактуются как нарушение микробиоценоза кишечника: синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, антибиотикоассоциированная диарея, дисахаридазная недостаточность, диарея путешественников, стафилококковый энтерит, кандидоз кишечника и пр. Под синдромом избыточного бактериального роста подразумевают колонизацию толстокишечной бактериальной флорой верхних отделов кишечника, что приводит к повреждению слизистой и нарушению всасывания нутриентов [1, 2, 7, 11]. Дисбиоз кишечника определяют как клинико-лабораторный синдром, развивающийся вторично при ряде заболеваний и клинических ситуаций, который характеризуется изменением качественного и/или количественного состава нормофлоры, метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части пациентов клиническими симптомами [4, 7]. Следует отметить, что термины «синдром избыточного бактериального роста» и «дисбиоз» не являются синонимами, поскольку отражают нарушение биоценоза в различных биотопах кишечника. Однако эти понятия близки между собой, поскольку в целом характеризуют нарушение кишечной микробиоты. Фоном для развития нарушения микробиоценоза кишечника служат состояния, сопровождающиеся нарушением переваривания пищи, пассажа внутрипросветного содержимого, изменением иммунологической реактивности организма, а также ятрогенные воздействия на микрофлору кишечника [1, 2, 24, 26]. Наиболее выраженное отрицательное влияние на нормальную микрофлору оказывают антибиотики. Нарушения микроэкосистемы кишечника возникают и при назначении обволакивающих, адсорбирующих, антисекреторных, желчегонных, ряда слабительных лекарственных средств. При состояниях, сопровождающихся синдромом мальабсорбции и мальдигестии (врожденный дефицит ферментов, панкреатит, глютеновая энтеропатия, энтериты), невсосавшиеся вещества служат питательной средой для размножения патогенных микроорганизмов. При иммунодефицитных состояниях утрачивается регулирующее влияние со стороны организма и нарушается поддержание нормального состава кишечной микрофлоры. Пожалуй, единственной самостоятельной нозологической формой избыточного бактериального роста в кишечнике является псевдомембранозный колит, обусловленный продукцией токсинов Clostridium difficile. Нарушение микробиоценоза кишечника является причиной 50 % случаев хронической диареи у детей грудного возраста. Частота выявления избыточного роста бактерий в тонкой кишке при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта варьирует от 70 до 97 % [1, 6, 11]. Недавно проведенное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что у детей и подростков от 8 до 18 лет с хроническими рецидивирующими болями в животе избыточный рост бактерий в кишечнике диагностируется чаще

Микробиота толстой кишки

Распределение различных представителей микробиоты в толстой кишке неравномерно. Бифидобактерии колонизируют преимущественно слепую, восходящую и нисходящую ободочную кишку, лактобактерии – все отделы толстой кишки, за исключением прямой, кишечная палочка – все ее отделы, условно-патогенные штаммы – нисходящую ободочную и сигмовидную кишку [4, 7, 8]. Важной характеристикой лактобацилл и бифидобактерий является выработка большого количества короткоцепочных жирных кислот; продукция лизоцима, бактероидов, спиртов, молочной кислоты, реутерина, плантарицина, лактоцидина и лактолина, обладающих высокой антагонистической активностью по отношению к патогенным микроорганизмам. Благодаря выработке жирных кислот происходит регуляция рН внутрикишечного содержимого. Молочная и уксусная кислота способствуют усилению процессов всасывания в стенке кишечника ионов кальция, железа, витамина D; стимулируют фагоцитарную активность нейтрофилов, макрофагов, синтез интерферонов, интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-α, препятствуют деградации секреторного иммуноглобулина А. Лактобактерии и бифидобактерии синтезируют аминокислоты, белки, витамины В1, В2,В6, В12, Вс, К, никотиновую и фолиевую кислоты; вещества с антиоксидантной активностью [3, 4, 5]. Среди облигатно-анаэробных микроорганизмов толстого кишечника важная роль принадлежит негемолитической кишечной палочке, обладающей большим спектром функциональных свойств. E.coli инициирует синтез секреторных иммуноглобулинов, способных за счет перекрестных реакций взаимодействовать с патогенными микроорганизмами, относящимися к семейству энтеробактерий, участвует в синтезе витаминов, обмене холестерина, билирубина, холина, желчных и жирных кислот. Энтерококки (Enterococcus avium, faecalis, faecium) стимулируют местный иммунитет за счет активации B-лимфоцитов и повышения синтеза JgA, высвобождения интерлейкинов1-β и 6-γ-интерферона.

Диагностические методы

В диагностике синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике используются посев аспирата тощей кишки, полученный при эндоскопическом исследовании, на бактериальные среды. Микробиологическим критерием является увеличение степени микробной обсемененности свыше 104 КОЕ/г (при биопсии слизистой) или более 105 КОЕ/мл аспирата из тощей кишки, редукция лактобацилл [1, 2, 11]. Исследование аспирата из тонкой кишки имеет ограниченные возможности из-за возможности локального (очагового) процесса избыточного бактериального обсеменения, вероятности попадания бактерий из полости рта, трудностей в проведении исследования. Дыхательные водородные тесты являются неинвазивными и диагностически достаточно информативными [1, 14]. Кроме перечисленных методов диагностики избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, показано исследование функций тонкой кишки, в первую очередь моторной и пищеварительной [1, 2, 6]. Лабораторная диагностика нарушений микробиоценоза толстого кишечника (дисбиоза) включает: копрологическое исследование, состав короткоцепочечных жирных кислот, стандартные биохимические исследования кишечного содержимого, биохимический экспресс-метод, высоковольтный электрофорез на бумаге, ионную и жидкостную хроматографию [5]. Ряд исследователей считает, что микрофлора, определяемая в фекалиях, представляет собой интегральное отображение всей пристеночной и внутрипросветной микрофлоры толстой кишки, а не только ее дистальных отделов [4, 5, 8].

Дисбиоз диагностируется по следующим микробиологическим критериям:

• снижение бифидобактерий менее 108 КОЕ/г;
• снижение лактобацилл менее 106 КОЕ/г;
• увеличение эшерихий с измененными свойствами более 108 КОЕ/г;
• появление гемолитической флоры;
• обнаружение условно-патогенных грамотрицательных палочек (представителей рода Klebsiella, Proteus, Pseudomonas и др.);
• наличие облигатных бактерий, являющихся экзогенным этиологическим фактором кишечных инфекций [4, 5].

Для детальной оценки состава кишечной микрофлоры в настоящее время используют молекулярные технологии.

Роль пробиотиков в лечении

Лечебная тактика при нарушении микробной экологии кишечника определяется степенью выраженности клинических проявлений и изменениями микробиоты, транслокацией бактерий в другие биотопы. При отсутствии полноценного эффекта от патогенетической терапии проводится селективная микробная деконтаминация кишечника лекарственными средствами, избирательно подавляющими рост чужеродной флоры и не влияющими на нормофлору [1, 2, 6, 13]. С целью нормализация состава кишечной микрофлоры назначаются пробиотики [5, 7, 20, 26]. Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые при использовании в адекватных количествах оказывают положительный эффект на здоровье макроорганизма [28]. Термин «пробиотики» в настоящее время применяют преимущественно для обозначения фармакологических препаратов или биологически активных добавок (БАД), содержащих предположительно полезные штаммы нормальной микрофлоры человека или микробные метаболиты. В клинической практике в качестве пробиотиков обычно используются грамположительные кисломолочные бактерии (Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. lactis, L. plantarum, L. reuteri, L. rhamnosus, L. salivarius, L. johnsonii) и различные бифидобактерии (Bifidobacterium animalis, B. infantis, B. lactis, B. longum, B. breve). Накопленные в настоящее время данные свидетельствуют, что пробиотики оказывают штамм-специфичные эффекты. Поэтому позитивные эффекты, оказываемые определенным штаммом, нельзя приписывать другим, даже если они принадлежат к тому же виду микроорганизмов [12]. L. rhamnosus относится к роду Lactobacillus (семейство Lactobacillaceae). Штамм L. rhamnosus ATCC 53103 (синонимы Lactobacillus GG и LGG) был выделен из кишечника здорового человека в 1983 г. и запатентован в 1985 г. S. Gorbach и B. Goldin [22]. Данный штамм устойчив к воздействию соляной кислоты желудочного сока и желчи, поэтому после приема внутрь L. rhamnosus GG остается жизнеспособным при прохождении через желудочно-кишечный тракт, обладает высокой способностью адгезии к эпителию слизистой оболочки кишечника и продуцирует молочную кислоту [12, 15]. Эффективность использования L. rhamnosus GG при различных нозологических формах, в том числе и в педиатрической практике, продемонстрирована в целом ряде клинических исследований. Применение пробиотиков для лечения и профилактики антибиотикоассоциированной диареи (ААД) обосновано с точки зрения патогенеза данного состояния [19]. В исследовании T. Arvola и соавт. 167 детей в возрасте от 2 недель до 13 лет (в среднем 4,5 года), получавших антибиотики по поводу инфекций дыхательных путей, были рандомизированы на применение L. rhamnosus GG или плацебо в течение 2 недель с момента начала антибактериальной терапии. Как оказалось, в группе применения лактобактерий отмечалось снижение № 5 (135) Май 2020 I 53 частоты диареи на ~70 % по сравнению с плацебо (5 и 16 %, соответственно) [10]. Аналогичный результат был получен в другом исследовании с участием 202 детей в возрасте от 6 месяцев до 10 лет, получавших антибиотики внутрь: использование L. rhamnosus GG одновременно с антибиотиками привело к сокращению частоты развития диареи [25]. По данным метаанализа, посвященного оценке роли различных пробиотиков в профилактике ААД у детей, использование L. rhamnosus GG снижает риск развития диареи на 71 % [18]. Похожие результаты были получены еще в двух метаанализах, в соответствии с которыми наиболее перспективными пробиотиками, продемонстрировавшими свою эффективность в профилактике ААД у детей, являются L. rhamnosus GG и S. boulardii [23]. Применение Lactobacillus rhamnosus GG снижает продолжительность диареи при гастроэнтеритах у детей [27]. В настоящее время штамм L. rhamnosus GG входит в состав целого ряда пробиотических и кисломолочных продуктов, в том числе и для детского питания, распространенных в странах Европы и США. Кроме этого, существуют биологические добавки к пище, содержащие данный пробиотический штамм. Нормобакт L – симбиотик, в состав которого входят Lactobacillus rhamnosus GG (oдно саше 3 г содержит 4х109 КОЕ лиофилизированных бактерий) и пребиотический компонент фруктоолигосахарид. Пребиотик в составе Нормобакт L удлиняет период жизни бактерий, облегчает колонизацию кишечника, формирует защитную биопленку. Рандомизированные клинические исследования и метаанализы их результатов свидетельствуют об эффективности пробиотического штамма L. rhamnosus GG в терапии детей с состояниями, сопровождающимися нарушением микробиоценоза кишечника [10, 16, 19, 23. 27]. Благоприятный профиль безопасности позволяет широко применять данные пробиотические штаммы микроорганизмов практически у всех категорий пациентов.

Литература:

1. Ардатская, М.Д. Синдром избыточного бактериального роста и нарушение процессов пищеварения и всасывания / М.Д. Ардатская. – Поликлиника. – 2009. – № 2.– С. 38-40
2. Белоусова, Е.А. Синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника. Взгляд на пробему / Е.А. Белоусова. – Фарматека. – 2009. – № 2 – С. 13-18.
3. Бондаренко, В.М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы: руководство для врачей / В.М., Бондаренко, Т.В Мацулевич. – М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2007. – 304 с.
4. Воробьев, А.А. Дисбактериозы у детей: учебное пособие для врачей и студентов/ А.А. Воробьев и др. – Москва: КМК Лтд. – 1998. – 64 с.
5. Корниенко, Е.А. Современный подход к коррекции кишечной микрофлоры у детей: Методическое пособие для врачей / Е.А. Корниенко. – С.Пб. – 2007. – 55с.
6. Маев, И.В. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке / И.В Маев., А.А Самсонов. – Consilium Medicum. – 2007. – № 7. – С. 44–50.
7. Хавкин, А.И. Нарушения микроэкологии кишечника. Принципы коррекции: Методические рекомендации / А.И. Хавкин. – Москва. – 2004. – 38 с.
8. Циммерман, Я. С. Эубиоз и дисбиоз желудочно-кишечного тракта: мифы и реалии // клиническая медицина. – 2013. - № 1. – С 4-9.
9. Шендеров, Б.А. Медицинская микробная экология. Т II. Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. М.: ГРАНТЪ, 1998. –- 416 с.
10. Arvola T., Laiho K., Torkkeli S. et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study // Pediatrics. –1999; 104 (5): 64.
11. Bures J. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome / J. Bures, J.Cyrany, D. Kohoutova. - World J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 16. – P. 2978-2990.
12. Conway P. L., Gorbach S. L., Goldin B. R. Survival of lactic acid bacteria in the human stomach and adhesion to intestinal cells // J. Dairy. Sci. –1987; 70 (1): 1-12.
13. Collins, B.S. Double-blind, placebo-controlled antibiotic treatment study of small intestinal bacterial overgrowth in children with chronic abdominal pain / B.S Collins., H.C.Lin. - J Pediatr Gastroenterol Nutr. – 2011. – Vol. 52(4): – P. 382-386.
14. Dellert S.F. The 13C-xylose breath test for the diagnosis of small bowel bacterial overgrowth in children / Dellert S.F., Nowicki M.J., Farrell M.K., Delente J., Heubi J.E. - Pediatr Gastroenterol Nutr. – 1997 – Vol. 25(2). – P. 153.
15. Gorbach S. L., Goldin B. R. Lactobacillus strains and methods of selection // US Patent. N 4839281.
16. Isolauri E. Dietary modification of atopic disease: Use of probiotics in the prevention of atopic dermatitis // Curr. Allergy.Asthma. Rep. – 2004; 4 (4): 270-5.
17. Lauritano, E.C. Small intestinal bacterial overgrowth recurrence after antibiotic therapy/ E.C. Lauritano, M. Gabrielli, E. Scarpellini. –.Am. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 103. – P. 2031-2035.
18. Johnston B. C., Supina A. L., Vohra S. Probiotics for pediatric antibiotic-associated diarrhea: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials // CMAJ. –2006; 175 (4): 377-83.
19. Plummer S., Weawer M., Dee P. et al. Clostridium difficile pilot study: effects of probiotic supplementation on the incidence of C. difficile diarrhea // Int. Мicrobiоl. –2004; 7 (1): 59-62.
20. Reid G., Jass J., Sebulski M. T. et al. Potential uses of probiotics in clinical practice // Clin. Microbiol. Rev. – 2003; 16 (4): 658-72.
21. Salminen S., Benno Y., de Vos W. Intestinal colonisation, microbiota and future probiotics? // Asia Pac. J. Clin. Nutr. – 2006; 15 (4): 558-62.
22. Silva M., Jacobus N. V., Deneke C. et al. Antimicrobial substance from a human Lactobacillus strain // Antimicrob. Agents. Chemother. –1987; 31 (8): 1231-3.
23. Szajewska H., Ruszczynski M., Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a metaanalysis of randomized controlled trials // J. Pediatr. – 2006; 149 (3): 367-72.
24. Toskes, P. Bacterial overgrowth of the gastrointestinal tract / P. Toskes. - Adv. Intern. Med. – 1993. – Vol. 38. – P. 387-407.
25. Vanderhoof J. A., Whitney D. B., Antonson D. L. et al. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children // J. Pediatr. – 1999; 135 (5): 564-8.
26. Vanner, S. The small intestinal bacterial overgrowth – Irritable bowel syndrome hypothesis: Implications for treatment / S. Vanner. – Gut. – 2008. – Vol. 57. – N 9. – P. 1315-1321.
27. Van Niel C. W., Feudtner C., Garrison M. M. et al. Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children: a metaanalysis // Pediatrics. — 2002; 109 (4): 678-84.
28.  World Gastroenterology Organization practice guideline: Probiotics and prebiotics // Arab. J. Gastroenterology. – 2009; 10 (1): 33-42.