В настоящее время широко распространен дефицит витамина D. Данное состояние может маскироваться под проявления астении и оставаться недиагностированным. В силу различных причин многие пациенты занимаются самолечением, что продемонстрировано в описании клинического случая. Безопасность применения биологических добавок – заблуждение. В то же время применение адекватных индивидуально подобранных схем терапии способно в кратчайшие сроки ликвидировать и нивелировать как клинические, так и лабораторные проявления дефицита витамина D.
История изучения витамина-гормона D насчитывает не одно столетие. Некоторые важные вехи данного пути суммированы в табл. 1. Первое косвенное упоминание о действии этого вещества отмечено еще в 1650 г. Английский врач F. Glisson описал болезнь (он назвал ее рахитом), выявленную у детей, проживавших в графствах Дорсет и Сомерсет. С 1940 по 1970 г. была получена информация о влиянии витамина D на различные соматические заболевания, участии его в патогенезе некоторых из них, а также выявлена положительная динамика при его нормализации у пациентов. Благодаря исследованиям N. Morrison, с 1989 г. выделяют белок рецептора витамина D, устанавливают его аминокислотную последовательность и пространственную структуру, в результате становится более понятной многогранность влияний этого важного витамина. Выделяют витамин D-реагирующие элементы геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (VDRE), т. е. последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты, с которыми специфически связывается рецептор витамина D.
Важно отметить, что термин «витамин D» объединяет несколько соединений, близких по химической структуре (секостероиды). В настоящее время известны изоформы витамина D – D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , D6 , D7 [5], которые представлены следующими соединениями:
Изоформы витамина D, за исключением витамина D5 , обнаружены в естественных источниках питания – продуктах растительного и животного происхождения. Витамин D5 был синтезирован [1, 5, 6].
Известны основные пути метаболизма витамина D (рис. 1). Важную роль в его гидроксилировании из провитамина в активные формы, в том числе гормонально активные, играют различные виды гидроксилаз.
Важно учитывать, что активность образования витамина D3 напрямую зависит от ультрафиолетового индекса и находится в обратной зависимости от степени пигментации кожи конкретного человека. Так, в эпидермисе холекальциферол связывается с витамин D3 -связывающим белком (VDBP) и 70% его из кровотока поступает в печень. Другая, меньшая, его часть поступает в жировые клетки, где происходит образование депо витамина D3 [7]. В клетках Купфера печени под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450, 25-гидроксилазы, контролируемого геном (CYP3A4), холекальциферол и эргокальциферол гидроксилируются с образованием активного метаболита – 25(OH)D (25-гидроксивитамин D – кальцидиол). Согласно результатам современных исследований по изучению плейотропных эффектов витамина D3 , доказано, что в этой реакции задействованы изоферменты цитохрома P450: CYP2C 9 и CYP2D 6 [8]. Более 90% витамина D3 связано с VDBP, который, в свою очередь, связан с сывороточным альбумином. В настоящее время изучены 3 основных варианта VDBP (Gc1F, С2, и Gc1S). Они отличаются сродством к витамину D3 . Полиморфизм вышеперечисленных вариантов отличается у лиц разных народностей и этнической принадлежности. Мишенями активных метаболитов витамина D3 служат рецепторы витамина D3 (VDR), которые находятся более чем в 38 тканях организма и обеспечивают его плейотропный эффект [9, 10]. В тканях-мишенях VDR функционируют как в ядрах клеток в качестве фактора, влияющего на транскрипцию (около 3% всего человеческого генома), так и в плазматических мембранах в качестве модулятора экспрессии генов и активности важнейших физико-химических и биохимических процессов в организме человека [11].
Учитывая неукоснительный рост интереса к витамину D и большое количество публикаций о нем не только в специализированной литературе, но и в средствах массовой информации, интернет-сообществах и блогах, зарегистрирован рост числа пациентов с гипервитаминозом D, а в ряде случаев и его токсическим влиянием, что обусловлено также доступностью высокодозовых форм.
Пациентка А., 36 лет, обратилась в клинику с жалобами на слабость и усталость. Также пациентка выказывала крайнюю обеспокоенность и настороженность в плане развития остеопороза и ранней менопаузы. У бабушки по материнской линии в 67 лет – межвертельный перелом правой шейки бедра. После эндопротезирования случился повторный перелом. Далее психологические проблемы – амбулофобия, передвижение только на инвалидной коляске.
В табл. 2 систематизированы основные антропометрические показатели.
Анамнез. В 2018 г. при самообследовании (пациентка самостоятельно пыталась найти причину прибавки массы тела) выявлена недостаточность витамина D – 20 нг/мл.
Согласно Клиническим рекомендациям дефицита витамина D у взрослых [12], выделяют:
По совету знакомых пациентка самостоятельно начала принимать биологически активную добавку к пище (БАД) с дозой витамина D 20 000 ЕД, точное название и полный состав не помнит. Через 1 мес пациентка обратилась в поликлинику с жалобами на боли в правом подреберье, слабость, сонливость, упадок сил. При обследовании выявлено:
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлено следующее:
Изменения локализовались в правой и левой долях печени. Данная картина более характерна для стеатоза.
Отменен прием БАД, проведен комплекс дезинтоксикационных лечебных мероприятий. Через 3 мес отмечена положительная динамика – нормализация показателей аланини аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы, а 25OHD3 – 98 нг/мл.
К сожалению, с доступностью медицинской и псевдомедицинской информации растет число пациентов, занимающихся самолечением. Использование как зарегистрированных, так и не зарегистрированных в России БАД способствует росту числа пациентов с различными токсическими проявлениями.
Согласно современным требованиям к лекарственным препаратам, их состав, внедрение в клиническую практику, действие и т. д. четко регламентируются следующими нормативными документами:
В отношении БАД действуют регламентирующие документы, идентичные требованиям к продуктам питания, что, с одной стороны, упрощает регистрацию новых форм, а с другой, что более значимо и важно, позволяет выпускать на рынок средства с не до конца изученными:
Документы, регламентирующие БАД:
По количеству регламентирующих документов и требований производство лекарственных средств находится на 2-м месте после гражданской авиации, что обеспечивает более высокое качество лекарственных препаратов по сравнению с БАД (рис. 2).
Таким образом, в целом законодательное регулирование обращения БАД менее строгое, чем в отношении лекарственных препаратов (табл. 3).
Доступность незарегистрированных БАД увеличивает вероятность развития неблагоприятных явлений. Тем более что это самолечение, без четкого подбора индивидуализированной дозы.
При обследовании у пациентки А. выявлена лишь недостаточность витамина D – 20 нг/мл. По основным показателям здоровья пациентка А. соматически здорова. Однако у нее определили избыточную массу тела и отягощенную наследственность:
Учитывали следующие факторы:
Пациентке назначен лекарственный препарат холекальциферол [витамин D3 Аквадетрим® (Medana Фарма АО, Польша, рег. удостоверение П N 014088/01)] 500 МЕ в дозе 1500 ЕД во время еды.
Согласно международным клиническим рекомендациям, а также результатам ряда исследований, доказано, что для поддержания оптимальных уровней витамина D в крови >30 нг/мл требуется ежедневный прием активных форм витамина D >1500–2000 МЕ/сут, а при ожирении и нарушении его метаболизма – >6000–8000 МЕ/сут [13–19]. При расчете показателя «доза–эффект», предложенного группой исследователей во главе с R.P. Heaney, установлено, что прием 400 МЕ способствует повышению концентрации 25(OH)D в сыворотке крови на 4 нг/мл (10 нмоль/л) в нижнем диапазоне исходной концентрации 25(OH)D и на 2,4 нг/мл (6 нмоль/л) в верхнем диапазоне [20].
Пациентке А. назначена водорастворимая фармацевтическая форма витамина D (рис. 3), которая обладает следующими преимуществами.
Лекарственный препарат Аквадетрим® – водорастворимая фармацевтическая форма холекальциферола (витамина D 3). В состав 1 мл раствора (30 капель) входит 15 000 ME активного вещества (таким образом, в 1 капле – 500 МЕ, что позволяет индивидуализированно дозировать препарат исходя из лабораторных данных конкретного пациента). Важно отметить, что в составе препарата витамин D 3 переводится в водную фазу (см. рис. 3) за счет мицеллообразования с использованием полиэтиленгликолевого эмульгатора глицерилрицинолеатмакрогола (субстанция Cremophor®EL, далее – Кремофор). Кремофор – полиэтоксилированная форма касторового масла. Ее синтезируют из смеси касторового масла с окисью этилена. Очень важно молярное соотношение касторового масла и окиси этилена, оно должно соответствовать 1:35. В водных растворах данный эмульгатор способен стабилизировать, переводя в мицеллообразную форму, не только витамин D, но и другие жирорастворимые витамины. К ним относятся витамины A, E и K. Основные компоненты данного эмульгатора – полиэтиленгликоль глицерилрицинолеатные эфиры. Совместно с эфирами жирных кислот и полиэтиленгликолем полиэтиленгликоль глицерин рицинолеат образует гидрофобный «хвост» эмульгатора (см. рис. 3). Меньшая гидрофильная «головка» состоит из свободных полиэтиленгликоля и этоксилированного глицерина. Критическая концентрация мицеллообразования Кремофора составляет 0,02%, т. е. для образования мицелл необходимо предельно малое количество эмульгатора (0,02% массы раствора). Гидрофильно-липофильный баланс находится между 12 и 14, что указывает на высокую способность к диспергированию липофильных веществ, а также витамина D.
Важно отметить, что Кремофор можно смешивать (в любых соотношениях) со следующими веществами:
В случае когда доля эмульгатора снижается до концентрации 5–10% не растворимого в воде вещества, создаются благоприятные условия для мицеллообразования. Это свойство активно используется для создания фармацевтических препаратов на основе жирорастворимых витаминов (в том числе витамина D) в водных растворах не только для приема внутрь, но и местного применения [24], в частности при производстве лекарственного препарата Аквадетрим® [Medana Фарма АО (Польша), рег. удостоверение П N 014088/01].
Преимущественным отличием мицеллированной формы от других фармакологических разновидностей витамина D3 считают физиологичность в его усвоении. Так, метаболизм витамина D3 в кишечнике происходит только при участии желчных кислот (что подразумевает образование мицелл). Это крайне важное свойство расширяет возможности применения препарата. У пожилых, пациентов с муковисцидозом, холестазом, ожирением и другими нарушениями, в том числе с патологией печени [стеатогепатоз, гепатоз, гепатит и др. (выявлено у пациентки А.)] или при соблюдении определенных диет, секреция желчных кислот снижается. Это затрудняет мицеллообразование и, следовательно, резко снижает степень и качество усвоения витамина D (в том числе из масляных растворов), а также из других жирорастворимых витаминов. Таким образом, снижается (а в ряде случаев отсутствует) эффективность терапии.
При применении витамина D необходимо не только контролировать уровень 25OHD3 , но и следить за показателями кальция и креатинина в сыворотке крови. При превышении уровня кальция на 1 мг/100 мл (250 мкмоль/л) по сравнению с нормой – 9–11 мг/100 мл (2250–2750 мкмоль/л) либо при увеличении уровня креатинина в сыворотке до 120 мкмоль/л, прием препарата немедленно прекращают [12]. Таким образом, целесообразно создание групп диспансерного наблюдения за пациентами, получающими активные формы витаминов, в частности витамина D. Возобновление лечения допускается только после нормализации уровня кальция в сыворотке крови с использованием дозы, уменьшенной на 0,25 мкг [12].
На фоне терапии пациентка отметила регресс жалоб. При лабораторном исследовании определили нормализацию 25OHD3 через 1 мес до 36 нг/мл. Изменений уровней кальция (общего, ионизированного и кальциурии), а также креатинина не выявлено. При ультразвуковом исследовании почек и печени патологических изменений не отмечено. При антропометрии выявлено снижение массы тела на 1,6 кг и основных объемов (талии и бедер) на 5 см. Пациентка продолжила прием препарата. Учитывая летние месяцы и пребывание пациентки на даче, проведена индивидуальная коррекция дозы в сторону уменьшения, но с ежеквартальным контролем показателей.
При кажущейся безобидности БАД их необоснованное применение приводит к развитию серьезных побочных явлений, включая токсическое воздействие. При назначении лечебных доз витамина D целесообразно диспансерное наблюдение за пациентами с динамической оценкой не только уровня 25OHD3 , но и общего и ионизированного кальция, а также креатинина
Мицеллированная (водорастворимая) форма витамина D Аквадетрим® обеспечивает хорошую степень всасывания с минимальной зависимостью от состава диеты, приема препаратов, состояния печени и биосинтеза желчных кислот.
О перспективах использования витамина D и других микронутриентов в профилактике и терапии COVID-19
следующая статьяВитамин D и иммунная система
Вашу конфиденциальность.
Мы собираем ваши данные в форме файлов cookie, чтобы улучшить ваш опыт.
