Эректильная дисфункция. Эффективность и безопасность лекарственного средства Максигра

Эффективность и безопасность лекарственного средства Максигра (таблетки силденафила 50 мг, покрытые оболочкой, POLPHARMA S.A., Польша) в терапии эректильной дисфункции (по результатам клинического открытого рандомизированного биоэквивалентного исследования)

Ниткин Д.М., Вилюха А.И., Курьян Н.Л., Билейчик Т.Е.
Кафедра урологии и нефрологии БелМАПО, Минская областная клиническая больница

Эректильная дисфункция (ЭД) – это нарушение половой функции у мужчин, проявлением которой является неспособность достигать или поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для проведения полового акта, наблюдающаяся стойко в течение трех месяцев.

Первые описания ЭД относятся ко 2 тысячелетию до н.э. и обнаружены в египетских папирусах. Позднее много случаев нарушения эрекции описал Гиппократ, обнаруживая это заболевание у богатых людей, и связывая ее природу с их длительными поездками верхом на лошадях. Среди различных видов половых расстройств у мужчин ЭД считается одним из наиболее распространенных. Эпидемиологические данные о распространенности ЭД в Беларуси отсутствуют. Однако, по данным популяционных исследований, выполненных в странах Северной и Южной Америки, Азии и Европы, частота ЭД у взрослых мужчин варьирует от 15 до 50 % и даже более, причем, примерно, в 10 % случаев степень эректильной дисфункции тяжелая. В ходе Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что 52% мужчин в возрасте от 40 до 70 лет в той или иной степени страдают ЭД. При этом полное отсутствие эрекции выявлено у 10% мужчин, умеренная ЭД - у 25%, минимальная степень у 17% популяции. Среди мужчин в возрасте от 50 до 60 лет нарушения эрекции встречаются практически у половины обследованных (48-57%), а в старшей возрастной группе этим расстройством страдают 70% мужчин. В мире количество мужчин с ЭД достигает 152 миллионов и прогнозируется её увеличение до 322 миллионов к 2025 году. Достаточно тревожным является факт, что, примерно, 70% мужчин, страдающих ЭД, не ищут и не получают никакого лечения. Только 22% опрошенных мужчин с ЭД обращаются к врачу, и только 36,9% из них получают лечение. Это связано с излишней стеснительностью мужчин в деле признания своей сексуальной неполноценности перед другими, в том числе и перед врачом, а также отсутствие надлежащей грамотности и, соответственно, уверенности, в том, что данное состояние подлежит лечению и не является безнадежным.

Эрекции предшествует психогенное или рефлексогенное возбуждение. Оно передается из головного мозга по проводящим путям в спинной мозг и далее к нервным окончаниям пещеристых нервов, находящихся в стенках ветвей одноименных артерий и в трабекулах пещеристых тел полового члена. Часть волокон пещеристых нервов не являются ни адренергическими, ни холинергическими. Медиатором в них служит оксид азота (NO). Выделившийся из эндотелиальных клеток сосудов в качестве нейромедиатора NO проникает через мембраны гладкомышечных клеток и активирует в них гуанилатциклазу, приводя к усиленному образованию из гуанозинтрифосфата циклического гуанозин-монофосфата (ц-ГМФ), являющегося мощным релаксантом гладкомышечных клеток. В итоге вызванного таким образом каскада биохимических преобразований изменяется проницаемость кальциевых и калиевых каналов. Внутри гладкомышечных клеток возрастает концентрация калия и снижается концентрация кальция. Гладкомышечные клетки расслабляются. Релаксация гладкой мускулатуры стенок пещеристых артерий означает расширение их внутреннего просвета, что способствует увеличению притока крови. Расслабление же гладкой мускулатуры трабекул пещеристых тел приводит к возрастанию их объема, а также к компрессии ими подоболочечных дренирующих вен, т. е. к затруднению оттока крови из самих пещеристых тел. Таким образом, половой член заполняется кровью и увеличивается в объеме. Это означает начало эрекции.

Нарастание и поддержание эрекции связано с включением дополнительного резерва. Увеличение кровотока в половом члене сопровождается раскрытием исходно спавшихся артерий. Растяжение потоком крови их эндотелиоцитов, а также эндотелиальных клеток, выстилающих трабекулы пещеристых тел (напряжение сдвига), приводит к усилению активности NO-синтазы и выделению из этих клеток NO. В этом случае NO выступает в качестве локального гормона. Его паракринным эффектом, возникающим посредством описанных молекулярных механизмов (с участием ц-ГМФ), является дополнительная релаксация гладкой мускулатуры трабекул пещеристых тел, а также самих артерий. Этим обеспечивается достижение максимальной эрекции. На активность NO-синтазы влияет целый ряд факторов, но в первую очередь состояние андрогенного фона.

Установлен также молекулярный механизм подавления эрекции. Он связан с энзиматическим расщеплением ц-ГМФ фосфодиэстеразой (ФДЭ). Этот фермент имеет множество специфичных для разных тканей и органов разновидностей. В ткани пещеристых тел представлен, главным образом, пятый тип ФДЭ (ФДЭ-5). Таким образом, назначение препаратов, ингибирующих активность ФДЭ-5 будет приводить к поддержанию концентрации ц-ГМФ в клетке и поддержанию эрекции. Вот почему препараты этой группы относятся к первой линии эффективной терапии эректильной дисфункции. Одним из первых ингибиторов ФДЭ-5 для терапии ЭД был предложен силденафил. Изначально препарат был синтезирован с целью улучшения кровотока в миокарде и лечения стенокардии и ишемической болезни сердца, однако в 1992 году в ходе клинических испытаний было выявлено, что влияние его на сердечный кровоток минимально, но при этом он обладает выраженным влиянием на кровоток в системе легочной артерии (снижает давление и используется при лечении легочной гипертензии) и в области органов малого таза (в том числе в половом члене). Дальнейшие исследования подтвердили эффективность данной группы препаратов и, конкретно, силденафила в лечении ЭД, что позволило включить его в протоколы лечения данного заболевания.

На базе клиники урологии и нефрологии БелМАПО выполнено клиническое биоэквивалентное простое открытое рандомизированное контролируемое испытание лекарственного средства Максигра (таблетки силденафила 50 мг, покрытые оболочкой, производства Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A., Польша) в сравнении с препаратами Виагра (Pfizer H.C.P. Corporation, США) и Виасил (СООО «Лекфарм», Республика Беларусь) в параллельных группах добровольцев.

Испытание было выполнено по протоколу простого открытого контролируемого рандомизированного испытания в параллельных группах добровольцев (одна опытная группа и 2 группы контроля).

Задачами исследования было определить сравнительную эффективность и сравнительную безопасность лекарственных средств МАКСИГРА, ВИАСИЛ и ВИАГРА у пациентов с эректильной дисфункцией.

Для решения указанных задач на основании критериев включения и исключения в исследование включено 90 добровольцев с клиническим диагнозом эректильная дисфункция. Была проведена простая рандомизация включенных пациентов с использованием генератора «псевдослучайных чисел» (метод лототрона). Рандомизационный код: определялся по значению извлеченной из лототрона карточки: А – прием лекарственного средства МАКСИГРА; В – прием лекарственного средства ВИАГРА; С – прием лекарственного средства ВИАСИЛ. Таким образом, после рандомизации пациентов одна группа (30 пациентов) получала испытуемое средство (Максигра, таблетки силденафила 50 мг производства Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A., Польша), а две другие группы (по 30 пациентов) – контрольные лекарственные средства (Виагра, таблетки по 50 мг производства фирмы Pfizer H.C.P. Corporation, США и Виасил, таблетки по 50 мг производства фирмы СООО «Лекфарм»).

Прием лекарственных средств осуществлялся пациентом в амбулаторном режиме за 1 час до планируемой сексуальной активности (половой акт, мастурбация и т.п.) в дозе 50 мг силденафила. Курс лечения для каждого пациента составлял 6 дней.

План основных этапов испытания (Таблица 1):

1. Включение – предварительное собеседование с пациентом-добровольцем, контроль соответствия критериям включения и невключения, анкетирование по опроснику IIEF, общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови, проведение дуплексной ультрасонографии полового члена без приема лекарственных средств (5-кратно с интервалом 5 минут), обучение протоколу, подписание информированного согласия и выдача лекарственного средства.
2. Рандомизация – пациенты подвергались рандомизации в соответствии с описанной выше процедурой.
3. Период применения препарата.

• При первом визите (День 0) пациент получает 6 таблеток силденафила дозировкой 50 мг в соответствии с полученным рандомизационным кодом.
• В амбулаторном режиме доброволец ежедневно в течение 6 дней принимал 1 таблетку лекарственного средства (50 мг силденафила) за 1 час до полового акта.
• При повторном визите (на 7 день) доброволец проходил повторный опрос по шкале IIEF, общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови, после чего он принимал таблетку лекарственного средства (50 мг силденафила) и ему выполняют оценку кровотока в кавернозных артериях 5-кратно с интервалом 30 мин (фармакопенильная дуплексная ультрасонография).

Таблица 1.

Схема проведения испытания

При проведении исходной допплеровской пенильной ультрасонографии пациенты не применяли лекарственных средств. При проведении контрольной фармакопенильной допплеровской ультрасонографии каждой группой пациентов применялось 50 мг силденафила непосредственно перед проведением процедуры, после чего ему 5-кратно с интервалом в 30 мин между измерениями проводили исследование кровотока в кавернозных артериях. При этом каждый пациент принимал силденафил того производителя, который он получал в течение 6-дневного курса лечения – т.е. в соответствии со своей группой рандомизации.

Оценка эффективности терапии проводилась по динамике показателей шкалы международного индекса эректильной функции (IIEF) (доменам «эректильная функция», «удовлетворенность половым актом» и по всем доменам суммарно), фармакопенильной дуплексной ультрасонографии. Оценка общей переносимости лекарственного средства проводилась по мониторингу развития нежелательных реакций и оценки данных исследования общего и биохимического анализа крови.

Случаи появления ожидаемых побочных реакций (головная боль, чувство прилива крови к голове, головокружение, диспепсические расстройства, отек слизистой оболочки носовой полости, преходящие нарушения зрительного восприятия) фиксировались в ИРК пациента, рекомендовалось снижение дозы препарата до 25 мг. Подобные случаи ожидаемых побочных реакций не послужили основанием для выбывания пациента из исследования. Для оценки комплаентности измерялся остаток лекарственного средства в упаковке, выданной пациенту.

Оценка эффективности.

Проводилась путем расчета референтных значений по тестам:

1. Оценка качества эрекции по доменам – рассчитывается количество баллов по каждому домену: эректильная функция (максимум 25 баллов), удовлетворенность актом (максимум 15 баллов), оргазм (максимум 10 баллов), либидо (максимум 10 баллов), общая удовлетворенность (максимум 10 баллов) (Таблица 2).
2. Оценка динамики изменения суммарного показателя IIEF – суммирование баллов по всем доменам (максимум 70 баллов) (Таблица 2).
3. Фармакопенильная дуплексная ультрасонография – пиковая систолическая скорость (PSV), конечная диастолическая скорость (EDV), средняя скорость кровотока (TAV), индекс резистентности (RI), пульсационный индекс (PI) (Таблица 3).

Таблица 2.

Динамика показателей эректильной функции по шкале IIEF
до и после лечения

Таблица 3.

Динамика показателей фармакопенильная дуплексная ультрасонография
до и после лечения

Оценка переносимости и безопасности.

Проводилась по перечню показателей тестов:

1. Общий клинический анализ крови (уровни лейкоцитов, эритроцитов, лейкоцитарной формулы в динамике исходно и в конце терапии) (Таблица 4).
2. Биохимический анализ крови (уровни АлТ, АсТ, билирубина, креатинина в динамике исходно и в конце терапии) (Таблица 4).
3. Мониторинг побочных реакций (Таблица 5).

Таблица 4.

Динамика лабораторных показателей до и после лечения

Таблица 5.

Мониторинг побочных реакций

Все случаи побочных реакций, наблюдаемые пациентом и/или врачом, в процессе испытания были проанализированы и зафиксированы в индивидуальной регистрационной карте (ИРК) пациента. Все зарегистрированные побочные реакции (во всех группах) относились к категории ожидаемых и описанных ранее при применении данной категории лекарственных средств. По шкале оценки степени тяжести побочной реакции были отнесены к легким, так как переносились легко и это не требовало прекращения приема препарата и выбывания пациента из исследования. Пациентам, у которых наблюдались вышеотмеченные побочные реакции снижалась доза препарата с 50 мг до 25 мг. В других лечебных мероприятиях необходимости не было.

Заключение.

Все пациенты лечебной группы, принимавшие лекарственное средство Максигра, отметили улучшение эректильной функции. При этом отмечалась достоверная (Р ˂ 0,05) положительная динамика по следующим доменам шкалы IIEF: эректильная функция с 15,91 до 19,03 баллов и удовлетворенность половым актом с 10,13      до 13,44 баллов. Это также отразилось на положительной динамике суммарного балла IIEF с 48,12 до 57,89 балла (Р ˂ 0,05). Сравнительный анализ по всем доменам шкалы IIEF испытуемого препарата с контрольным препаратом Виагра не вывил достоверных отличий (Р ˃ 0,05). Сравнительный анализ по доменам шкалы IIEF испытуемого препарата с контрольными препаратами не выявил достоверные отличия по признаку общая удовлетворенность в конце лечения (Р ˃ 0,05).

При выполнении фармакопенильной дуплексной ультрасонографии зафиксировано достоверное (Р ˂ 0,05) улучшение показателей пенильного кровотока во всех группах по показателям: пиковая систолическая скорость (PSV), средняя скорость кровотока (TAV) и индекса резистентности (RI). Это говорит о том, что и испытуемый, и контрольные препараты лишь подготавливают половой член к эрекции и облегчают ее при наличии обязательной сексуальной стимуляции.

Сравнительный анализ показателей ультрасонографии, полученных в 3 группах на фоне приема лекарственного средства, достоверных отличий не выявил (Р ˃ 0,05), что объективно указывает на одинаковую эффективность влияния всех трех препаратов на пенильный кровоток.

Достоверной динамики лабораторных показателей (уровней лейкоцитов, эритроцитов и лейкоцитарной формулы в ОАК и АлТ, АсТ, билирубина, креатинина в биохимическом анализе крови) до и после лечения отмечено не было (Р ˃ 0,05).

В большинстве случаев (24 (80,0%) пациентов) безопасность и переносимость лекарственного средства Максигра (таблетки силденафила 50 мг производства Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A., Польша) может быть оценена как хорошая. При объективном осмотре в динамике до и после приема данного препарата не выявились какие-либо патологические изменения или клинически значимые отклонения, данные лабораторных обследований достоверно не изменились и не вышли за пределы нормы и пациенты не отмечали проявления побочных реакций.

У 6 (20,0%) пациентов безопасность и переносимость лекарственного средства Максигра (таблетки силденафила 50 мг производства Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A., Польша) может быть оценена как удовлетворительная. При объективном осмотре в динамике при приеме данного препарата не выявились какие-либо патологические изменения или клинически значимые отклонения, данные лабораторного обследования достоверно не изменились и не вышли за пределы нормы, но наблюдались незначительные побочные реакции (головная боль – 1 пациент, чувство прилива крови к голове – 3 пациента, отек слизистой оболочки носовой полости – 2 пациента), не причинившие серьёзных проблем пациентам и не требовавшие отмены препарата. Данные побочные реакции являлись ожидаемыми и были описаны в инструкции к лекарственному средству.

Частота развития побочных реакций и их характер сопоставим с контрольными лекарственными средствами Виагра, таблетки по 50 мг производства фирмы Pfizer H.C.P. Corporation, США и Виасил, таблетки по 50 мг производства фирмы СООО «Лекфарм» – у 6 (20%) и 7 (23,3%) пациентов соответственно. Различия в группах по данному признаку не были достоверными (Р ˃ 0,05).

Таким образом, на основании проведенного клинического (биоэквивалентного) испытания лекарственного средства Максигра и полученных данных по его эффективности, переносимости и безопасности в сравнении с контрольными лекарственными средствами Виагра, таблетки по 50 мг производства фирмы Pfizer H.C.P. Corporation, США и Виасил, таблетки по 50 мг производства фирмы СООО «Лекфарм» лекарственное средство Максигра (таблетки силденафила 50 мг, покрытые оболочкой, производства Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A., Польша) может быть использован для эффективной и безопасной терапии эректильной дисфункции.