Фармакология кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты

Фармакокинетика

Фармакокинетику ацетилсалициловой кислоты и салициловой кислоты в плазме после одномоментного перорального приёма одной или трех таблеток Аспирина (ЭС) (что соответствует 100 мг и 300 мг ацетилсалициловой кислоты) исследовали на 24 здоровых людях и сравнивали с фармакокинетикой при употреблении аналогичных доз обычных таблеток ацетилсалициловой кислоты (Thomann и соавт., 1994).

АБСОРБЦИЯ

Растворимая ацетилсалициловая кислота быстро и полностью абсорбируется (время полуабсорбции составляет от 5 до 16 мин.). Абсорбция пропорциональна дозе, что соответствует кинетике первого порядка (Rowland c соавт., 1972 а; 1972 б). Скорость абсорбции АСК в желудке зависит от величины рН, снижаясь при ее повышении (Doteval и Ekenved, 1976). Абсорбция происходит в основном в верхних отделах тонкой кишки. Только недиссоциированная молекула достаточно липофильна для проникновения сквозь стенки желудка или кишечника путём пассивной диффузии. Хотя АСК, будучи слабой кислотой, диссоциирует в большей степени в более щелочной среде кишечника, чем в желудке, именно повышенная растворимость, связанная с повышением значения рН, в комбинации с большей площадью поверхности тонкого кишечника, приводит к более высокой общей абсорбции в этой части желудочно-кишечного тракта (Rowland и соавт., 1972 б, ё). Ни молоко, ни антациды не уменьшают скорость абсорбции АСК (Jeune и соавт., 1987; Sketris и соавт., 1985). Так как абсорбция АСК происходит преимущественно в тонком кишечнике, её биодоступность не зависит от наполненности желудка (Ferner и соавт., 1989). Энтеральная абсорбция АСК не изменяется даже у больных преклонного возраста (Salem и Stevenson, 1977; Melander и соавт., 1978).

Однако увеличение времени пребывания ацетилсалициловой кислоты в желудке (например, в связи с приёмом пищи) может увеличить время воздействия неспецифических гидролаз, превращающих АСК в салициловую кислоту путём отщепления ацетильной группы. Это “пресистемное” деацетилирование под действием эстераз в слизистой оболочке желудка и кишечника и в печени уменьшают биодоступность АСК (то есть часть дозы, которая достигает системного кровообращения) от 5 до 70% после орального приёма обычных форм препарата в дозах от 20 до 1300 мг (Rowland и соавт., 1972 б; Levy, 1980; Sieberg и соавт., 1983; Pedersen и Fitz Gerald, 1984). При использовании медленно высвобождающихся препаратов системная биодоступность АСК снижается приблизительно на 20% (Bochner и соавт., 1988; Bochner и соавт., 1991). Однако это не важно при использовании АСК в качестве антитромбоцитарного агента, так как тромбоциты при прохождении через воротное кровообращение всегда подвергаются действию полной дозы препарата.

Растворяющиеся в кишечнике и медленно высвобождающиеся формы имеют дополнительное преимущество, заключающееся в том, что при долговременной терапии они лишь в минимальной степени ингибируют системный синтез простагландинов при полной ингибиции тромбоцитарной циклооксигеназы. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению побочных эффектов (Siebert и соавт., 1983; Jakubowski и соавт., 1985; Jakubowski и соавт., 1986; Herd и соавт., 1987; Fitzgerald и соавт., 1990; FitzGerald и соавт., 1991; Clarke и соавт., 1991). Как было показано во многих исследованиях, растворяющиеся в кишечнике и медленно высвобождающиеся формы АСК (от 300 до 650 мг) максимально подавляют функции тромбоцитов на фоне очень низких или вообще не обнаруживаемых концентраций АСК в плазме (Ali и соавт., 1980; Ross-Lee и соавт., 1982; Roberts и соавт., 1984). Аналогичные результаты были также получены при исследовании АСК в форме (ЭС) таблеток в дозах 50-100 мг (Jakubowski и соавт., 1985; Jakubowski и соавт., 1986; Bochner и соавт., 1989).

Чтобы избежать раздражения слизистой оболочки желудка под действием ацетилсалициловой кислоты и, таким образом, улучшить её переносимость (в частности, при долговременном употреблении с целью профилактики тромбоза), таблетки Аспирина покрыты оболочкой, растворяющейся в кишечнике. Таким образом, активный ингредиент (ацетилсалициловая кислота) высвобождается не в желудке, а только в тонком кишечнике. Поэтому при употреблении таблеток Аспирина в такой оболочке абсорбция АСК задерживается примерно на 2 ч. по сравнению с обычными таблетками (рис. 7).

Рис. 7. Изменения концентрации в плазме (средние значения для группы из 24 здоровых добровольцев) ацетилсалициловой кислоты (АСК) и салициловой кислоты (СК) после приема таблеток Аспирина (ЭС) и обычных таблеток Аспирина в одинаковых дозах. Вверху – после приема 1 таблетки, содержащей 100 мг АСК; внизу – после употребления 300 мг АСК.

После употребления разовой дозы, состоящей из одной или трёх таблеток Аспирина (ЭС), (что соответствует 100 и 300 мг АСК) максимальные концентрации АСК в плазме крови достигаются через 3.5 и 4 ч., соответственно (таб. 1). Вследствие ферментной эстеразной активности, концентрация АСК в плазме снова быстро падает, тогда как концентрация основного метаболита – салициловой кислоты – повышается и достигает максимума через 4 и 5,5 ч. после приёма препарата соответственно (рис. 7; табл. 1).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры ацетилсалициловой и салициловой кислоты после приема 1 таблетки Аспирина (ЭС) 100 или 300 мг (что соответствует 100 мг и 300 мг ацетилсалициловой кислоты) (M±m).

Примечание. Смакс – максимальная концентрация в плазме;

Смакс.норм – стандартизированная максимальная концентрация в плазме; tмакс – время достижения максимальной концентрации в плазме; AUC(0 – °) – площадь под кривой концентрация/время; AUCнорм – стандартизованная AUC; T1/2 – период полувыведения

из плазмы крови; MRT(0 – °) –среднее время пребывания препарата в организме;3.2

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Распределение ацетилсалициловой кислоты и салициловой кислоты в тканях и жидкостях организма определяется преимущественно пассивной диффузией, которая зависит от уровня рН и концентрации. Поэтому салицилаты накапливаются в областях с низкими значениями рН.

Объём распределения салицилатов зависит от дозы. При употреблении низких (тромботических) доз он составляет около 0.2 л/кг, что свидетельствует о преимущественно внеклеточном распределении в связи с высоким связыванием с белками плазмы крови – от 80 до 90%. При использовании высоких (токсических) доз объём распределения возрастает приблизительно до 0.5 л/кг, так как при этом уровень связывания с белками плазмы крови снижается, а с тканевыми белками повышается и увеличивается внутриклеточное распределение (Levy, 1980; обзор в монографии Dietzel и Brune, 1992; обзор в монографии SchrЪr, 1992). Кроме того, результаты сравнительных исследований свидетельствуют о повышении объёма распределения АСК у пожилых больных (Mason и соавт., 1989) и отсутствии зависимости этого параметра от пола (Aarons и соавт., 1989; Bochner и соавт., 1991).

Ацетилсалициловая кислота и салициловая кислота связываются с белками через свои фенольные гидроксильные группы (Cohen, 1976); среди этих белков такие ферменты, как эндотелиальная и тромбоцитарная циклооксигеназа (Dejana и соавт., 1981; Cerletti и соавт., 1987). Салициловая кислота может конкурентно вытеснять ацетилсалициловую кислоту, связанную с циклооксигеназой (Burch и соавт., 1978). В принципе это может снижать ингибирование ферментов АСК (Cerletti и соавт., 1984) и подавление функций тромбоцитов (Simrock и соавт., 1984). Это, однако, наблюдается лишь при более чем десятикратном избытке салициловой кислоты. Следовательно, в противотромботических дозировках не следует ожидать никаких клинически значимых взаимодействий, протекающих по этому механизму (Rosenkranz и соавт., 1986).

МЕТАБОЛИЗМ

Высвободившись из таблетки, ацетилсалициловая кислота метаболизируется быстро и полностью (рис. 8). При употреблении препаратов с быстрым высвобождением активного вещества биотрансформация начинается уже в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта с гидролиза эфирной группы неспецифическими эстеразами, что приводит к образованию салициловой кислоты как первичного метаболита (Spenney, 1978). В зависимости от формы перорально употребляемая АСК деацетилируется на 50 – 80% до и во время первого прохождения через печень. Эффект первого прохождения значительно варьирует у разных людей, однако индивидуальные значения относительно постоянны (Levy, 1980). Отщеплённые ацетатные остатки переносятся на другие вещества.

Рис. 8. Метаболизм ацетилсалициловой кислоты в организме человека (с изменениями по Shen и соавт., 1991).

Это, как правило, макромолекулы, такие, как белки. Так как эстеразы присутствуют повсеместно, превращение ацетилсалициловой кислоты в салициловую не зависит от принятой дозы АСК (Costello и соавт., 1984). Активность эстераз, участвующих в этом процессе, не зависит от возраста и пола человека и не может быть увеличена повторными дозами АСК (Stiel и соавт., 1985; Wilson и соавт., 1989; Yelland и соавт., 1991).

Время полужизни АСК в крови составляет от 15 до 20 мин. (Rowland и Riegelman, 1968; Rowland и соавт., 1972 б; Hutt и соавт., 1982). Эти результаты согласуются с данными, полученными после приема таблеток Аспирина (ЭС) (см. табл. 1).

С другой стороны, скорость биотрансформации и образующиеся метаболиты зависят от полученной дозы АСК. Время полужизни салициловой кислоты в плазме крови повышается при увеличении дозы, так как происходящие метаболические процессы частично имеют кинетику насыщения для всех реакций с образованием салицилмочевой кислоты, а также салицилфенольных глюкуронидов (Bedford и соавт., 1965; Levy, 1965). При употреблении АСК в терапевтических дозах (от 0.6 до 1.2 г) время полужизни салициловой кислоты в плазме крови составляет от 3 до 4 ч. (Rowland и Riegelman, 1968).

После приема АСК в дозе 1.5 г салициловая кислота оказывается связанной с глицином (до 75%), образуя салицилмочевую кислоту. Этот процесс ограничен. После достижения уровня насыщения от 1 до 2 мкг/мл концентрация салициловой кислоты в плазме далее не повышается, несмотря на дальнейшее повышение содержания салицилата (Levy и соавт., 1969).

Причина этого может заключаться в истощении запаса доступного глицина (Notorianni и соавт., 1983; Patel и соавт., 1990). Небольшая часть салициловой кислоты (примерно 10%) соединяется с глюкуроновой кислотой, образуя ацильные и фенольные глюкурониды, которые выводятся через почки. Ещё одна небольшая фракция салициловой кислоты (около 10%) окисляется до гентисиновой кислоты, которая также может соединяться с глицином, образуя гентисуровую кислоту (Forman и соавт., 1971; Wilson c соавт., 1978; Cham и соавт., 1980; Hutt и соавт., 1986; см. рис. 8).

ВЫВЕДЕНИЕ ИЗ ОРГАНИЗМА

АСК подвергается полному метаболизму и поэтому вообще не выводится из организма в неизмененной форме. Метаболиты выводятся преимущественно как метаболиты II фазы с мочой вследствие почечной фильтрации и канальцевой секреции. При употреблении терапевтических доз АСК её первичный метаболит-салициловая кислота, обнаруживается в моче преимущественно в форме глицинового конъюгата (салицилмочевая кислота – 75%), а также в виде эфира и эфирных глюкуронидов (от 5 до 10%) и как свободная салициловая кислота (10%) (обзор в монографии Dietzel и Brune, 1992; SchrЪr, 1992).

Выведение салицилатов через почки зависит от уровня рН. Повышение рН мочи, например при инфузии бикарбоната, значительно повышает диссоциацию и, следовательно, выведение (в 5-10 раз), так как только недиссоциированные (неионные) молекулы могут быть реабсорбированы в почечных канальцах. Этот феномен используется преимущественно при лечении интоксикации салицилатами, особенно потому, что она часто протекает с ацидозом (Levy и Leonards, 1971; Levy, 1978).