Главная Публикации по категориям Для специалистов Эректильная дисфункция. Комбинированная...

Эректильная дисфункция. Комбинированная терапия ингибиторами ФДЭ-5 (Силденафил, Максигра)

Для специалистов 14 октября 2020

Комбинированная терапия ингибиторами ФДЭ-5 (Силденафил, Максигра) и селективными адреноблокаторами у пациентов с симптомами нижних мочевых путей, обусловленных ДГПЖ

Ниткин Д.М.
Кафедра урологии и нефрологии БелМАПО

Ключевые слова: ингибиторы ФДЭ 5 типа, адреноблокаторы, симптомы нижних мочевых путей, доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Keywords: phosphodiesterase-5 inhibitors, adrenoblockers, lower urinary tract symptoms, benign prostatic hyperplasia.

Резюме: Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 включены в международные рекомендации по лечению пациентов с СНМП, обусловленных ДГПЖ. Силденафил (Максигра) - ингибитор ФДЭ-5 с доказанной эффективностью применения у пациентов с СНМП с ЭД или без ЭД. Препарат имеет оптимальную продолжительность действия и надежный профиль безопасности. Авторы провели обзор по комбинированному применению ингибиторов ФДЭ-5 и селективных адреноблокаторов у пациентов с симптомами нижних мочевых путей, обусловленных ДГПЖ

Симптомамы нижних мочевых путей (СНМП) являются возраст-ассоциированными и существенно снижают качество жизни современного мужчины. Понятие СНМП было введено для описания наиболее часто встречаемых проявлений нарушений акта мочеиспускания, которые делят на симптомы наполнения (поллакиурия, никтурия, ургентные позывы), симптомы опорожнения (чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, странгурия) и симптомы после мочеиспускания (подтекание, дриблинг).  Исследования последних лет показали высокую корреляцию степени выраженности и скорости прогрессирования ЭД у мужчин с СНМП, что невозможно объяснить только тем, что эти заболевания встречаются в сходных возрастных группах.

Так Lukacs et al., проведя исследование на 5894 мужчинах, сделали одно из первых научно обоснованных заключений о взаимосвязи эректильной дисфункции с СНМП, вызванных ДГПЖ. При этом риск развития ЭД у пациентов с СНМП оказался на 40 % выше по сравнению с контрольной группой. Braun et al, выполнив анкетирование 5000 мужчин в возрасте от 30 до 80 лет, установили сочетание СНМП и ЭД у 72,2% и лишь у 27,7% мужчин СНМП были без ЭД.

ЭД и СНМП имеют общие факторы риска: возраст, курение, стрессы, ожирение, метаболический синдром, возрастной андрогенный дефицит, малоподвижный образ жизни и депрессивные состояния, но патофизиологические взаимосвязи ЭД и СНМП окончательно не определены. В настоящее время существуют четыре теории, подтверждающие эту взаимосвязь:

  1. Теория уменьшения синтеза оксида азота (NO) в эндотелии

      органов малого таза;

  1. Теория метаболического синдрома и автономной гиперактивности

      вегетативной нервной системы;

  1. Теория увеличения активности Rho-киназы (фермента,

      регулирующего тонус гладкой мускулатуры);

  1. Теория атеросклероза сосудов малого таза.

Перечисленные выше механизмы могут действовать как раздельно, так и дополнять друг друга.

Важную роль в понимании взаимосвязи ЭД и СНМП играет оксид азота (NO). NO (нейронального или эндотелиального происхождения) проникает через мембраны гладкомышечных клеток и активирует в них гуанилатциклазу, приводя к усиленному образованию циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ). При этом изменяется проницаемость кальциевых и калиевых каналов, что приводит к расслаблению миоцитов шейки мочевого пузыря, задней уретры и простаты (Ehren et al.).

Также важно отметить скоординированное с эффектом NO-ергического механизма участие холин- и адренергических компонентов регуляции автономной нервной системы (угнетение нейротрансмиссии в уретральные и мочепузырные афферентные волокна). Повышение тонуса в ЦНС за счет увеличения продукции цГМФ, способствуют расслаблению гладких миоцитов, а расщепление цГМФ фосфодиэстеразой пятого типа (ФДЭ-5) приводит к снижению его активности и сокращению гладкомышечной клетки. Кроме того, оксид азота может участвовать в мочеиспускании как нейромедиатор, подавляя рефлекторные проводящие пути спинного мозга и нейротрансмиссию в уретре, простате и мочевом пузыре.

Таким образом, факторы, влияющие на продукцию NO и цГМФ, опосредованно будут повышать тонус шейки мочевого пузыря и задней уретры, и поддерживать СНМП, а также определять качество эректильной функции.

Параметры метаболического синдрома (гипергликемия, ожирение, гиперлипидемия, артериальная гипертензия) и автономная гиперактивность вегетативной нервной системы также коррелируют с частотой развития ЭД и СНМП. Нарушение эрекции полового члена может быть обусловлено повышенным тонусом симпатической системы. В то же время исследование McVary et al. показало, что автономная гиперактивность вегетативной нервной системы ведет к возникновению СНМП.

Другое объяснение связано с пролиферативными процессами в предстательной железе на фоне возрастного андрогенного дефицита и метаболического синдрома. Метаболический синдром сопряжен со снижением чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность) и гиперинсулинемией, что приводит к стимуляции инсулиноподобного фактора роста – одного из основных активаторов пролиферативных процессов в предстательной железе.

Еще одной теорией сопряженного развития ЭД и СНМП может быть теория возрастного увеличения активности Rho-киназы, фермента, регулирующего тонус гладкой мускулатуры. Rho-киназа оказывает влияние на ряд факторов, в том числе и на уменьшение активности NO, ведущих к повышению тонуса гладкомышечных клеток, способствующих возникновению ЭД и СНМП, что является связующим механизмом между данными заболеваниями. Повышенная активность Rho-киназы наблюдается при артериальной гипертензии и метаболическом синдроме.

Теория атеросклероза сосудов малого таза объясняет развитие СНМП и ЭД вследствие атеросклеротического поражения сосудов полового члена, мочевого пузыря, уретры и предстательной железы. Развивающаяся при этом хроническая ишемия приводит к замещению гладкомышечных элементов фиброзной тканью, что проявляется снижением сократительной способности гладкомышечного аппарата нижних мочевых путей. Это приводит к снижению эластичности и растяжимости уретры, шейки мочевого пузыря, детрузора, что лежит в основе СНМП, а уменьшение диаметра кавернозных артерий и эластичности кавернозных тел к ЭД.

Таким образом, вышеизложенные механизмы указывают на патофизиологическую общность развития СНМП и ЭД, что объясняет    эффективность лекарственных средств для лечения ЭД при терапии СНМП. В первую очередь это касается ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). В настоящее время данная группа препаратов относится к первой линии терапии ЭД вследствие их высокой эффективности. При этом, влияя на активность ФДЭ-5, они не только улучшают эректильную функцию, но и существенно снижают проявления СНМП. Проведенные рандомизированные контролируемые исследования применения ингибиторов ФДЭ-5 показали значительное улучшение симптомов нижних мочевых путей (СНМП) и эректильной функции (ЭФ) у мужчин, имеющих одно или оба состояния. Первые данные об эффективности ингибиторов ФДЭ-5 в терапии СНМП получены уже более 10 лет назад и указывали на их достоверную эффективность по сравнению с плацебо (Sairam et al (2002), Montorsi et al (2004), Truss et al (2006)). Исследования Fibbi et al. (2010) показали, что ФДЭ-5 преимущественно локализуется в эндотелии сосудов и миоцитах мочевого пузыря, простаты и уретры, при этом экспрессия м-РНК ФДЭ-5 более выражена в мочевом пузыре.  Porst et al. (2008) считают, что ингибиторы ФДЭ-5 оказывают свой положительный эффект на СНМП за счет более выраженного влияния на детрузор, а не на простату, оказывая не только миолитический, но и трофический эффект за счет улучшения кровообращения. Ингибиторы ФДЭ-5 повышают концентрацию и продлевают активность внутриклеточного ц-ГМФ, снижая тонус гладкой мускулатуры детрузора, простаты и уретры, что отражается в устойчивом снижении IPSS на 17-35 %. (S. Gravas, EAU, Treatment of Non-neurogenic Male LUTS, Guidelines 2015). Применение ингибиторов ФДЭ-5 вызывает стабилизацию синтеза NO в органах мочеполовой системы, оказывая положительный эффект на динамическую систему NO – NO-синтаза – ФДЭ-5, что может свидетельствовать о новой стратегии патогенетической терапии СНМП (S. Uckert, M. Oelke, 2011). Мета-анализ проведенных исследований позволил сделать вывод, что ингибиторы ФДЭ-5 могут существенно улучшить СНМП и эректильную функцию у мужчин с ДГПЖ и являются перспективным вариантом лечения пациентов с СНМП.

Особый интерес представляет использование лекарственного средства Силденафил (Максигра) у пациентов с СНМП с ЭД или без ЭД в комбинации с селективными альфа-адреноблокаторами. В этой связи было проведено исследование, отвечающее требованиям доказательной медицины.

Во втором исследовании показали безопасность и эффективность силденафила при одновременном назначении его с альфа-адреноблокаторами у пациентов с ЭД и СНМП, обусловленных ДГПЖ. В исследование было включено 120 пациентов, которые в течение минимум 12 недель до включения в исследование стабильно принимали один из альфа-адреноблокаторов (тамсулозин, доксазозин, альфузозин). После включения в исследование пациенты начинали принимать ингибитор ФДЭ-5 в течение 8 недель. При завершении терапии отмечена достоверная положительная динамика по шкалам IPSS, IIEF-5, без увеличения частоты побочных эффектов по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5, которые традиционно используются как лекарственные средства первой линии терапии ЭД, показали свою клиническую эффективность при терапии СНМП, обусловленных ДГПЖ. Это, в первую очередь, объясняется общими этиопатогенетическими механизмами развития данных состояний. Учитывая вышеизложенное, можно с уверенностью говорить о появлении новой группы лекарственных средств для лечения СНМП, особенно у пациентов с жалобами на ЭД (EAU Guideline, 2015). Особый интерес представляет комбинированная терапия ФДЭ-5 с другими лекарственными средствами для лечения СНМП. Это позволяет ускорить и усилить терапевтический эффект. Несомненно, необходимо дальнейшее изучение эффективности и безопасности его использования как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения СНМП с целью оптимизации режимов лечения у различных категорий пациентов.

Список литературы:

  1. Azadzoi K.M., Babayan R.K., Kozlowski R., Siroky M.B. Chronic ischemia increases prostatic smooth muscle contraction in the rabbit // J. Urol. // 2003. Vol. 170. P. 659-663
  2. Braun M.H., Sommer F., Haupt G., Mathers M.J., Reifenrath B., Engelmann U.H. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: co-morbidity or typical 'aging male' symptoms? Results of the 'Cologne Male Survey' // Eur Urol. // 2003; Vol. 44; 588-594
  3. Giuliano F. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: a common approach // BJU Int // 2008; 101 (Suppl 3): 22–26
  4. Hammarsten J., Hogstedt B., Holthuis N., Mellstrom D. Components of the metabolic syndrome-risk factors for the development of benign prostatic hyperplasia // Prostate Cancer Prostatic Dis. // 1998. Vol. 1. P. 157-162
  5. McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology // BJU Int // 2006; 97(Suppl 2): 23–28; discussion 44–25
  6. McVary K, Monnig W, Camps Jr JL, Young JM, Tseng L, van den Ende G. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial // J Urol // 2007; 177: 1071–1077
  7. Rajasekaran M., White S., Baquir A., Wilkes N. Rho-kinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats // J. Androl. 2005. Vol. 26. P. 182-188
  8. Richter K., Heuer O., Ckert S., Stief C.G., Jonas U., Wolf G. Immunocytochemical distribution of nitric oxide synthases in the human prostate // J. Urol. // 2004; Vol. 171; Suppl 4. P. 347
  9. Roehrborn CG, McVary KT, Elion-Mboussa A, Viktrup L. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study // J Urol // 2008; 180: 1228–1234
  10. Stief CG, Porst H, Neuser D, Beneke M, Ulbrich E. A randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia // Eur Urol // 2008; 53: 1236–1244
Наверх
Анонимное обращение

Отклик на вакансию

Напишете нам и мы ответим вам в ближайшее время

Отправить статью

Отправить материалы

Задать вопрос по препарату

Задайте свой вопрос и мы ответим вам в ближайшее время

Задать вопрос

Задайте свой вопрос и мы ответим вам в ближайшее время

Внимание!

Информация о данном препарате предоставляется только специалистам.

Готово!

Вашe сообщение отправлено.
Спасибо.

Готово!

Вашe сообщение отправлено.
В ближайшее время наш менеджер свяжется с вами.

Готово!

Материалы отправлены

Готово!

Статья отправлена

Готово!

Ваш вопрос отправлен и будет опубликован после одобрения администратором.

Готово!

Ваш email добавлен в рассылку.

Поделитесь мнением

При отрицательной оценке публикации вам необходимо прокомментировать свое решение, иначе ваш голос не будет учтен.