Общие принципы лечения мигрени

К сожалению, терапия мигрени до сих пор недостаточно эффективна, несмотря на разработанные в последнее время новые диагностические методы и лекарственные препараты. Лечение должно подбираться индивидуально, включает два основных направления: купирование приступа (абортивное) и межприступное – профилактическое с исключением действия любых возможных триггерных факторов. Основным критерием стратегии терапии мигрени является частота приступов. При частых пароксизмах (2 и более в месяц со снижением работоспособности в эти дни) рекомендуется превентивная (профилактическая) терапия, при более редких – целесообразно абортивное лечение, при частых и тяжелых приступах – смешанная терапия. При лечении мигрени врач должен руководствоваться следующими общими принципами:

• объяснение пациенту побочных эффектов в сравнении с положительным потенциалом прежде, чем начато лечение;
• прекращение хронического и частого назначения неспецифических простых анальгетиков, эрготамин- и кофеин-содержащих препаратов во избежание лекарственной (абузусной) зависимости, нейтрализующей эффективность текущего лечения;
• использование средств с высоким соотношением эффективность/переносимость; следует начинать с малых доз профилактических препаратов, затем постепенно увеличивать дозу в зависимости от индивидуальной переносимости, клинического и побочных эффектов; тщательный подбор каждому больному максимально оптимального препарата (активный индивидуальный поиск);
• продолжительность профилактического лечения – приблизительно от шести недель до трех месяцев, так как большинство препаратов, используемых для терапии, имеют латентное время появления эффективного действия;
• прекращая лечение, делать это постепенно в течение нескольких дней или недель, чтобы избежать эффекта внезапной отмены.

Абортивная терапия мигрени

Наши древние коллеги, как и мы сегодня, задавались вопросом: как снять мучительный приступ мигрени. Куском полотна с именами богов облегчали боль, плотно перевязав им голову, так как заболевание  считалось «небесной карой». На самом деле облегчающий эффект скорее всего был связан с компрессией скальпа, вазоконстрикцией. Похожий рецепт предлагает Шекспир: чтобы облегчить головную боль у Отелло, Дездемона перевязывала его голову своим носовым платком. В настоящее время лечение приступов условно можно разделить на неспецифическое и специфическое. Подобное разделение подразумевает возможность использования ряда препаратов, способных купировать приступ мигрени (специфическое лечение) без прямого анальгезирующего действия, тогда как другая группа (неспецифическая терапия) снижает интенсивность собственно болевого синдрома. К средствам неспецифического действия относятся простые (препараты ацетилсалициловой кислоты, парацетамол) и комбинированные анальгетики, другие нестероидные противовоспалительные средства, к специфическим – алкалоиды спорыньи, их производные, селективные агонисты серотониновых рецепторов. Рекомендуются болеутоляющие препараты одновременно или лучше через 20 минут  после применения противорвотных средств (метоклопрамид – таблетки или свечи 10-30 мг; левомепромазин – 10-50 мг внутрь или внутримышечно – 12,5-25 мг; домперидон или мотилиум – таблетки 20-30 мг или свечи 30-60 мг), которые ускоряют опорожнение желудка, а тем самым и всасывание анальгетика в моменте, когда проявляется головная боль. В 34-35% случаев применения такой анальгетико-противорвотной комбинации отмечается прекращение головной боли, особенно на начальном этапе заболевания, когда для купирования боли используют неспецифические простые анальгетики. Традиционно широко с этой целью прежде всего применяются препараты ацетилсалициловой кислоты. Их анальгетический эффект объясняется следующим: 1) ингибированием высвобождения серотонина и гистамина из тучных клеток; 2) антагонистическим вытеснением кининов; 3) блокированием периферических ноцицепторов; 4) инактивацией синтеза простагландинов; 5) снижением проницаемости клеточных мембран; 6) активацией серотонинергических антиноцицептивных механизмов ствола мозга; 7) антиагрегантным действием. Необходимо помнить о возможных побочных эффектах при назначении ацетилсалициловой кислоты: обострение заболеваний желудочно-кишечного тракта, склонность к кровотечениям, аллергия, развитие абузусной головной боли при длительном и бесконтрольном ее применении, др. Ацетилсалициловую кислоту (АСК – 500 мг) можно использовать для профилактики и лечения легких приступов мигрени, а в виде лизин-ацетилсалицилата внутривенно – для купирования тяжелых пароксизмов.

С 1963 года ацетоминофен (парацетамол) был включен в Британскую фармакопею. С тех пор он используется в медицинской практике как болеутоляющее и жаропонижающее средство. Клинический опыт свидетельствует, что головная боль при мигрени лучше поддается лечению АСК. Вероятно, это связано с тем, что парацетамол обладает очень слабым противовоспалительным эффектом. Рекомендованная Всемирной Организацией Здравоохранения разовая доза высокоочищенного парацетамола для взрослых составляет 500-1000 мг, суточная – 2-4 г. Специалистами не раз обсуждался вопрос о применении безрецептурных анальгетиков при хронических заболеваниях печени, включая алкогольные. Результаты использования ацетоминофена у больных с хроническими гепатитами показали, что прием препарата в высоких дозах может привести к развитию печеночной и почечной недостаточности (Schiodt F.V., Lee W.M. et al., 2002). Действие препарата в отличие от других  нестероидных противовоспалительных препаратов – НПВП (индометацина, др.) на синтез простагландинов ограничивается центрами боли, терморегуляции в гипоталамусе и не распространяется на другие органы и ткани, не вызывает эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, бронхоспазм, не влияет на почечный кровоток и агрегацию тромбоцитов, не увеличивает частоту госпитализаций больных с сердечной недостаточностью. Возможны случаи возникновения тромбоцитопении, лейкопении, нейтропении, аллергии, токсического гепатита при длительном применении парацетамола. В настоящее время наряду с традиционными таблетированными формами ненаркотических анальгетиков существуют растворимые формы, которые дают значительно более быстрый терапевтический эффект, например, «алька-прим» (330 мг АСК и 100 мг глицина), за счет ускоренного всасывания в желудке которого максимальная его концентрация в плазме крови достигается в 2 раза быстрее по сравнению с обычными таблетированными формами. Для снятия головной боли применяются и такие комбинированные неспецифические средства, как аскофен, цитрамон, другие, содержащие анальгетики и кофеин, так как кофеин облегчает всасывание препарата в желудочно-кишечном тракте, усиливает сосудосуживающий эффект, оказывает антигистаминное и антиагрегантное, сглаживает его побочное действие.

Механизм болеутоляющего действия нестероидных противовоспалительных препаратов (диклопол 100 ретард, мелоксипол, индометацин, напроксен, диклофенак, толфенамовая кислота, др.) складывается из двух компонентов: центрального (влияние на таламические центры передачи афферентной болевой импульсации; снижение содержания простагландинов в ЦНС) и периферического (противовоспалительная антиэкссудативная активность; уменьшение альгогенного действия медиаторов воспаления). В целом, анальгетический эффект многих НПВП в отношении воспаленной ткани не уступает активности наркотических анальгетиков. НПВП действуют на многие органы и ткани, чем обусловлены их побочные эффекты, которые указаны выше. Хорошим обезболивающим эффектом обладает «ибуфен». В его состав входит ибупрофен (100 мг в 5 мл), оказывающий выраженные анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты. В последнее время предпочитаются пролонгированные препараты из этой группы, более безопасные в плане побочных вышеуказанных эффектов (мелоксипол, диклопол 100 мг ретард, пироксикам, теноксикам, другие оксикамы).

Среди широкого круга медикаментов, обладающих анальгетическим эффектом, в настоящее время в лечении хронических форм головной боли  внимание специалистов привлек  новый класс препаратов – селективных активаторов калиевых каналов нейронов. Первый прототип этого класса флупертина малеат (катадолон) некоторые авторы рекомендуют при хронической мигрени,  сочетании ее с головной болью напряжения, особенно при сопутствующей  дисфункции перикраниальных мышц. Это неопиоидный анальгетик центральнока ионов кальция,  торможением активности NMDA-рецепторов, что приводит к стабилизации потенциала покоя клеточной мембраны нейрона с торможением его возбуждения в ответ на болевой стимул.  Блокада передачи возбуждения на мотонейроны спинного мозга приводит к снятию мышечного спазма, что оправдывает  применение препарата при дисфункции перикраниальных мышц. Таким образом, в терапевтических дозах катадолон активирует потенциалнезависимые  каналы ионов калия, блокирует нейрональные ионные кальциевые каналы, тормозит возбуждение нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы. При выраженном болевом синдроме рекомендуется 100-200мг  (в одной капсуле – 100 мг). Среди побочных эффектов катадолона отмечаются: слабость, головокружение, изжога, тошнота, рвота, запор или жидкий стул, метеоризм, боли в животе, сухость во рту, потеря аппетита, нарушение зрения, аллергические реакции, повышение активности «печеночных» трансаминаз (менее 0,01%; после отмены препарата возвращаются к норме), гепатит. Побочные действия в основном зависят от дозы препарата. Во многих случаях они исчезают сами по себе во время проведения или после окончания лечения.  Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг, у больных со сниженной функцией печени – 200 мг.  Удачное сочетание вышеизложенных эффектов оправдывает его применение при хронических формах головной боли, в том числе при мигрени.          

Учитывая значительную роль серотонина в реализации приступа мигрени, широкое клиническое применение во многих странах нашли средства, которые в медицинской литературе получили название «триптаны». Их называют триптанами, поскольку все они – производные серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ). Это новый класс препаратов, которые действуют как агонисты 5-НТ_1B/1D-рецепторов, наиболее эффективны среди имеющихся противомигренозных средств, обеспечивают купирование приступа даже в развернутой фазе, имеют хорошую биодоступность. Основные механизмы действия триптанов при мигрени сводятся к сужению расширенных экстрацеребральных сосудов, ограничению высвобождения нейропептидов и выхода протеинов плазмы крови за пределы сосудов мозговых оболочек, а также к подавлению распространения импульсов по тройничному пути к болевым центрам. Побочными эффектами агонистов серотониновых рецепторов являются чувство покалывания, давления в разных частях тела, гиперемия лица, сонливость, общая слабость. Низкая их эффективность отмечена у лиц старше 50 лет, при возникновении приступа в ночное время, при приеме лекарства позже 4-х часов от начала приступа. Учитывая вышеизложенное, для эффективной терапии триптанами требуется соблюдение следующих правил:

• препараты желательно применять не позднее 1 часа от момента возникновения приступа с целью повышения их эффективности;
• применяются только для купирования приступов; не могут быть использованы для профилактической терапии мигрени;
• в случае недостаточного эффекта и сопутствующих симптомов можно в течение суток принять еще 2 таблетки с интервалом в 3 часа, но не более 3 таблеток в течение 24-х часов.

Первый препарат этой группы – суматриптан, который был создан в начале 80-х годов, значительное достижениее в лечении мигрени. В практической медицине его применяют с 1990 года. На сегодняшний день благодаря экспериментальным и клиническим исследованиям, суматриптан является самым изученным среди агонистов 5-НТ_1B/1D-рецепторов и служит препаратом сравнения в исследованиях новых противомигренозных средств. В настоящее время зарегистрирован в Республике Беларусь и широко представлен в аптечной сети  сумамигрен (суматриптан), который производится на современном фармацевтическом заводе  III-его поколения «Polpharma» в Республике Польша. Рекомендуемая разовая доза суматриптана (сумамигрена) в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента составляет 50 или 100 мг. Если приступы мигрени повторяются или эффект при приеме начальной дозы был недостаточным, препарат принимают повторно через 2-4 часа. Суточная доза не должна превышать 300 мг.  Сумамигрен выпускается в виде 4-х лекарственных форм – таблеток (25, 50, 100 мг), раствора для подкожных инъекций (6 мг), назального спрея (20 мг), суппозиторий (12,5; 25; 50 мг). Эффективность суматриптана (сумамигрена) при использовании любой лекарственной формы равна 74-83%. Работоспособность пациентов восстанавливается через 1-2 часа при подкожном применении и через 2-4 часа при приеме внутрь. Препарат снимает приступы мигрени благодаря воздействию на расширенные краниальные кровеносные сосуды, возвращая их в нормальное состояние. В сосудах сердца также имеются 5-НТ_1В-рецепторы, опосредующие сосудосуживающие эффекты серотонина. По данным ангиографических и экспериментальных исследований суматриптан так же, как и другие препараты этой группы, сокращает коронарные сосуды на 10-20%, при этом сосудосуживающий эффект является кратковременным. Тем не менее, у больных, имеющих сердечно-сосудистые заболевания, применение триптанов может ассоциироваться с ишемией миокарда. Согласно рекомендациям Tracy L., Skaer (1996), его назначение нежелательно детям до 16 лет, лицам с патологией сердечно-сосудистой системы, пациентам пожилого возраста и больным с нарушениями мозгового кровообращения. Накапливаются результаты собственных исследований по изучению эффективности сумамигрена при купировании приступов мигрени. Обследовано 16 больных, страдающих мигренью без ауры, в возрасте от 16 до 46 лет (средний возраст пациентов составил 27 лет). Средняя длительность болезни – 10,8 года (от одного года до 25 лет). В большинстве случаев (80%) отмечались еженедельные приступы. Средняя длительность атак  колебалась от 45 минут до трех суток. У подавляющего большинства пациентов (82%) преобладали дневные атаки. В значительной степени в период приступа были снижены физическая активность и работоспособность. Больные получали сумамигрен перорально в виде таблеток по 100 мг при приступе. Все больные оценили головную боль во время приступа как значительную, чрезвычайно интенсивную, приближающуюся к невыносимой. Эффективность лечения считалась полной, если через 1-4 часа после приема таблетки боль отсутствовала, частичной, если болевые ощущения сохранялись, но были менее интенсивными по сравнению с исходными, отрицательными, если через 4 часа после приема препарата пациент не отмечал никакого  облегчения. На уменьшение интенсивности болевой фазы и длительности приступа указали  все пациенты. Полный эффект через 4 часа после приема сумамигрена отмечен у 77% больных, частичный – у 23%, при этом у всех этих 23% больных интенсивность цефалгии снизилась от значительной до слабой. Уменьшение болевой фазы приступа на 50% и более по сравнению с исходным периодом отмечалось у всех этих 23% больных. При купировании мигренозных атак сумамигреном эффект наступал в среднем через 1 час после приема (с колебаниями от 30 до 120 минут). При приеме препарата более чем через 1 час после начала приступа пациентам требовалось более 2 часов для возвращения к нормальной деятельности, его эффективность была менее выраженной. Анализ частоты побочных эффектов показал, что непривычные для пациентов симптомы отсутствовали. Рецидив приступа отмечен лишь у одной больной в течение 1 суток, но повторный приступ также успешно купирован сумамигреном.

Таким образом, результаты этого исследования полностью согласуются с опубликованными ранее данными международных испытаний препарата и подтверждают его высокую эффективность при приступах мигрени. Показано, что сумамигрен способен быстро купировать или значительно облегчить приступ мигрени, а также восстановить работоспособность и общее самочувствие пациентов, нарушенные вследствие болевой атаки, наиболее эффективен у молодых пациентов без выраженной артериальной гипертензии, кардиальной патологии при приеме в течение 1 часа приступа мигрени.

Препарат второго поколения из этой группы – золмитриптан – появился на фармакологическом рынке весной 1997 года (таблетки 2,5 мг). Эффект наступает через 20-30 минут. Максимальная концентрация препарата в крови приходится на период между 2 и 4 часами после его приема внутрь, причем 75% максимальной концентрации достигается в течение первого часа. Обычно золмитриптан принимают в самом начале приступа мигрени, однако он эффективен и при отсроченном приеме, когда головная боль продолжается 4 часа и более. Оптимальная доза препарата – 2,5-5 мг. При повторном приеме через 4 часа 2,5-5 мг золмитриптан приводит к улучшению у 90-95% больных. Преимуществами препарата, по сравнению с другими триптанами, являются: 1) более высокая клиническая эффективность при пероральном приеме; 2) быстрое достижение терапевтического уровня препарата в плазме крови [быстро всасывается при приеме внутрь, имея при этом большую биодоступность (40%)]; 3) меньшее вазоконстрикторное влияние на коронарные сосуды. Механизмы его влияния различны: 1) блокирование нейрогенного воспаления за счет ингибирования выделения в сосудистую стенку нейропептидов, что происходит в результате связывания зомига с пресинаптическими серотонинергическими ауторецепторами волокон тригеминального нерва; 2) вазоконстрикция; 3) препятствие деполяризации терминалей тройничного нерва в сосудистой стенке с последующим уменьшением болевой афферентации; 4) ингибирование структур ствола мозга, участвующих в перцепции боли; 5) меньшая эффективная доза (2,5 мг); по эффективности 2,5 мг зомига соответствует 100 мг суматриптана.

Наратриптан – таблетки 2,5 мг. Поскольку у наратриптана период полувыведения равен 5 часам, препарат может быть эффективен при купировании продолжительных мигренозных атак. «Возврат головной боли» в ближайшие 24 часа наблюдается в меньшем проценте случаев, чем при приеме суматриптана. Доза в 2,5 мг действует аналогично 100 мг суматриптана, принимаемого в течение 24 часов, к тому же по сравнению с последним реже вызывает побочные эффекты.

Ризатриптан – 10 мг – эффективнее, чем применение суматриптана в дозе 100 мг после 2-часовой оценки отсутствия боли, хотя только с 95%-ной пользой покрывает терапевтические задачи по лечению мигрени (Ferrari M., Goadsby P., 2001). Принятый внутрь, ризатриптан хорошо всасывается в кишечнике. Биодоступность в среднем составляет 45%. Абсорбция не зависит от приема пищи. Период максимального накопления в плазме колеблется от 40 минут до 1,5 часов. Период полувыведения – около 2-х часов. Элиминируется с мочой после биотрансформации в печени, при этом не отмечается метаболитов с фармакологической активностью. Это препарат с высокой селективностью к краниоцеребральным артериям, оказывает незначительное влияние на тонус коронарных и периферических сосудов. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Совместное назначение с ингибиторами обратного захвата серотонина  увеличивает период полувыведения ризатриптина. Бета-блокаторы не влияют на параметры фармакокинетики препарата.

Алмотриптан – 12, 5 мг – более эффективен, чем суматриптан 100 мг, однако его терапевтический эффект составляет также только 95% (T. Hansen P., Saxena P.R., 2000). Накапливается клинический и экспериментальный опыт применения и других триптанов (новейших селективных агонистов серотониновых рецепторов). Основное различие между триптанами состоит в биодоступности и периоде полувыведения. Имеется ограниченное число исследований по сравнительной оценке этих препаратов.

В нижеследующей таблице 1 показаны результаты сравнительных исследований эффективности триптанов.

Таблица 1

Значимая терапевтическая эффективность различных триптанов
(по данным различных авторов)

Примечание: ^a – положительный эффект после приема лекарственного средства минус эффект после приема плацебо (%); положительный эффект – исчезновение сильной или умеренной боли или уменьшение до степени легкой через 2 часа (для суматриптана п/к – через 1 час); ^b – быстрорастворимые пластины; п/о – пероральный прием; п/к – подкожное введение.

Имеются и другие нижеследующие сравнительные исследования эффективности триптанов (уменьшение сильной или умеренной головной боли до слабой или ее исчезновение): суматриптан 6 мг подкожно > элетриптан 80 мг внутрь > ризатриптан 10 мг = элетриптан 40 мг внутрь = золмитриптан 2,5 мг внутрь = суматриптан 100 или 50 мг внутрь = суматриптан 20 мг интраназально = суматриптан 25 мг per rectum = алмотриптан 12,5 мг внутрь > наратриптан 2,5 мг внутрь.

Приводятся результаты сравнительной оценки эффективности триптанов с другими лекарствами, применяемыми для лечения приступов мигрени. Оказалось, что суматриптан (100 мг) и элетриптан (40 мг и 80 мг) – эффективнее, чем эрготамин и кофеин (2 мг+200 мг). Прием суматриптана (100 мг перорально) был менее эффективен, чем прием аспирина и метоклопрамида при лечении первого приступа, но более эффективен при лечении второго и третьего приступов. Ректальное применение суматриптана (25 мг) было менее эффективным, чем ректальное введение эрготамина плюс кофеин (2 мг+200 мг), но при этом вызывало меньше побочных эффектов (8% против 27%). Во всех исследованиях, где проводилось сравнение суматриптана с препаратами эрготаминового ряда, отмечена меньшая частота рецидивирующей головной боли при использовании алкалоидов спорыньи.

Важной вехой в лечении мигрени стало использование эрготамина и его производных. Эти препараты обладают неселективным стимулирующим действием в отношении серотониновых рецепторов, чем обусловлена основная масса их побочных эффектов. Оказывают выраженный вазоконстрикторный эффект, альфа-адреноблокирующее и дофаминергическое действие, также способны ингибировать обратный захват норадреналина, уменьшают дилатацию вен, артерио-венозное шунтирование, оказывают антиагрегантное влияние. При передозировке или повышенной чувствительности к эрготаминовым препаратам возможны загрудинная боль, рвота, расстройство стула, парестезии и боли в конечностях, нарушение периферического кровообращения с угрозой гангрены, описаны судороги, делирий, кома, явления физической зависимости, риск развития которой повышается при приеме более 10 мг эрготамина в неделю или иной дозы препарата чаще, чем 2 раза в неделю. При развитии физической зависимости от эрготамина наблюдается синдром отмены, характеризующийся непреодолимым желанием продолжить лечение этим препаратом головной боли, появлением тошноты и возбужденного состояния, имитирующих мигренозную атаку (Perrini V.L., 1985; Вейн А.М. и соавт., 1995; Бертрам Г. Катцунг, 1998). Поэтому максимальная доза не должна превышать 4 мг в сутки, 10 мг в неделю; ее не следует повторять раньше, чем через 4 дня, применять не чаще, чем при 6 приступах в месяц. Существует  назальный спрей дигидроэрготамина – дигидергот, который купирует 75% приступов боли в течение 20-45 минут, а также ликвидирует сопровождающие цефалгию тошноту и рвоту, вызывает меньше всего побочных эффектов среди препаратов этой группы. Некоторые  авторы считают, что эрготамин следует применять только ректально. Не менее эффективны комбинации эрготамина с кофеином, барбиталом, антигистаминными средствами. Эрготамин входит в состав таких лекарственных средств, как гинергин, гинофорт, эргомар, беллоид, секабревин, кофергот, синкаптон (1 мг эрготамина, 100 мг кофеина и 25 мг антигистаминного составляющего – дименгидрината). Эти препараты следует принимать с осторожностью пациентам, профессия которых требует концентрации внимания, учитывая антигистаминные, седативные составляющие комбинаций.

Из клинической практики хорошо известно, что любые средства, будь это простые анальгетики, НПВП, эрготамин или триптаны, которые используются для лечения мигрени или другой цефалгии почти ежедневно, могут вызывать индуцированную лекарствами (абузусную) головную боль. Прекращение приема лекарственных средств пациентом, который страдает от частых (почти ежедневных) головных болей, иногда с признаками мигрени, как правило, вызывает  сильный приступ мигренеподобной цефалгии (синдром отмены). Важно отметить, что все эти препараты неэффективны на фоне избыточного их приема.

Необходимым дополнением абортивной терапии часто являются дегидратирующие, седативные средства, транквилизаторы и некоторые другие. Можно дополнительно вводить следующие препараты парентерально: димедрол, пипольфен, тавегил, супрастин, седуксен, его аналоги и т.д. Эти препараты, другие седативные средства, малые транквилизаторы потенцируют болеутоляющий эффект анальгетиков, противорвотное действие, рекомендуются также при наличии эмоционального беспокойства пациентов, при повышенном фоне возбудимости их нервной системы. Поэтому во многих странах применяются патентованные смеси, содержащие кофеин, анальгетик и производное барбитуровой кислоты. Комбинации анальгетиков, фенобарбитала и кодеина – седальгин и пентальгин желательно использовать лишь в крайних случаях, когда другие препараты неэффективны. При тяжелых формах мигрени с длительностью приступа более 24 часов, с интенсивной головной болью, с периваскулярным отеком применяются  дегидратирующие средства: диакарб,  другие, при необходимости – в виде инфузий. Глюкокортикоиды (8-12-16 мг дексаметазона, др.) большинство авторов рекомендует только при мигренозном статусе.