Принципы терапии диабетической нейропатии

Принципы терапии ДН (8)

1. Нормализация уровня сахара в крови.
2. Стабилизация и регресс клинических проявлений ДН.
3. Профилактика ДН.

Комплексная терапия  диабетической нейропатии (6)

1. Компенсация обмена веществ.
2. Патогенетическое лечение нейропатии - курсовое применение препаратов, улучшающих обмен веществ в нейронах и их регенерацию.

• Нейротропные витамины
• Препараты a- липоевой кислоты

1. Симптоматическое лечение нейропатии:

• Анальгетики
• Антидепрессанты
• Антиконвульсанты
• Антиаритмические препараты

Ориентировочным показателем при лечении СД является уровень гликированного гемоглобина (HbA-1c), который должен быть менее 7% (8). Корреляция между уровнем сахара крови и течением ДН четко выявляется у пациентов с СД типа 1.

В настоящее время в качестве патогенетических средств лечения ДН доказана эффективность применения препаратов  а-липоевой кислоты, нейротропных витаминов и их аналогов. Наиболее широкое применение получили препараты бенфотиамина и альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (АЛК).

Метаболическая терапия диабетической нейропатии.

Терапия нейротропными витаминами.

Тиамин (В₁) - основной активатор углеводного обмена, угнетает липолиз, образование лактата и конечных продуктов гликозилирования, которые непосредственно участвуют в патогенезе сосудистых осложнений СД и ДПН; препарат обладает антиоксидантной активностью. Нейротропное действие тиамина проявляется  уменьшением болевых ощущений за счет блока гликирования белка (регуляция «болевой активности» нерва). Он принимает участие в проведении нервных импульсов, модуляции нервно-мышечной передачи в рецепторах, обеспечивает аксональный транспорт и регенерацию нервной ткани. (2). Стартовая доза препарата- 25-30 мг, при отсутствии побочных эффектов она увеличивается до терапевтически эффективной – 60 – 100 мг/сут. Курс  лечения  в виде внутримышечных инъекций  2,5% раствора тиамина хлорида или 3% раствора тиамина бромида составляет №10-30 в зависимости от выраженности симптоматики ДН. При уменьшении клинических проявлений ДН можно перейти на пероральный прием препарата в дозе 2-10 мг/сут (6).

Пиридоксин (В₆) – основной активатор белкового обмена, участвует в метаболизме аминокислот (пиридоксин служит кофактором более 100 ферментов), биосинтезе нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина), препятствует накоплению токсического аммиака, угнетает образование конечных продуктов гликозилированных тканей, способствует регенерации миелиновых волокон.  Принимая участие в синтезе катехоламинов, гистамина, ГАМК, пиридоксин обеспечивает синаптическую передачу и процессы торможения. Помимо нейротропного действия препарат обладает другими эффектами: антиагрегантным, индуцирующим процессы кроветворения  и метаболизма жиров, улучшая показатели липидного обмена у больных СД (2). Препарат назначается внутримышечно в виде 1% или 5% раствора по 100-200 мг/сут, курс лечения состоит из 10-25 инъекций (6).

Нейро-В-форте  содержит 100 мг тиамина гидрохлорида и 100 мг пиридоксина гидрохлорида; препарат принимают внутрь по 1 таблетке в день.

Цианкоболамин (В₁₂) активно участвует в синтезе белков, активизирует ресинтез миелина в нервном волокне, способствует восстановлению проведения нервных импульсов.Его нейротропное действие связано со способностью восстанавливать структуру миелиновой оболочки и  уменьшать невропатические боли. Для коррекции нарушений обмена, возникающих при СД, важную роль играет анаболическая функция  витамина В-12. Он стимулирует нуклеиновый обмен, принимает участие в углеводном, белковом и жировом обмене. Благодаря цианкобаламину происходит активация свертывающей системы (2).

В различных дозах и сочетаниях эти витамины входят в состав препаратов мильгамма и бенфогамма, в которых содержится жирорастворимый синтетический аналог тиамина – бенфотиамин, обладающий более высокой биодоступностью, его эффективность в 4 раза превосходит водорастворимую форму.

Мильгамма для инъекций (100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина, 1000мкг цианкобаламина) вводится в/м ежедневно 5-10 дней, затем переходят на пероральный прием препарата в драже (100мг бенфотиамина и 100мг пиридоксина), по 1 драже  3 раза в сутки в течение 4-6 недель.

Бенфогамма содержит 150 мг бенфотиамина. Препарата принимают внутрь по 1-2 драже в день в течение 30-40 дней (4,6).

Препараты альфа-липоевой кислоты (АЛК). Механизм действия АЛК (эспа-липона, берлиприла, тиоктацида) связывают, прежде всего, с  антиоксидантным действием. Противодействуя окислительному стрессу, АЛК усиливает кровоток в эндоневрии, снижая риск ишемического поражения нервной ткани и увеличивая скорость проведения импульсов по нерву (8). Лечение начинают с ежедневного внутривенного капельного медленного (60 капель в минуту) введения 600-1200 мг лекарственного средства, растворенного в 100-150 мл физиологического раствора. Продолжительность инфузионного курса терапии составляет 2-4 недели и определяется тяжестью клинических проявлений ДН. Далее переходят на прием препарата внутрь в суточной дозе 600 мг на протяжении 2-4 месяцев. При адекватном контроле СД достаточно двух курсов терапии препаратами альфа-липоевой кислоты.

• Тиагамма – раствор для инфузий - флаконы по 50 мл, содержащие 600 мг альфа-липоевой кислоты.
• Тиагамма – раствор для инъекций - ампулы по 20 мл, содержащие 600 мг альфа-липоевой кислоты.
• Тиагамма – таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 600 мг а-липоевой кислоты.

Симптоматическое лечение болевого синдрома при ДН.

Периферические механизмы боли при ДН связаны с дегенерацией и атрофией аксонов, формированием патологической активности в участках демиелинизации, а также ишемией эндоневрия (8).

Препаратами первой линии являются местные формы капсаицина и лидокаина. Капсаицин – активное вещество, содержащееся в красном жгучем перце истощает содержание субстанции Р в терминалях сенсорных волокон. Используется в виде кремов и гелей  2-4 раза в день. При применении капсаицина возможно  временное  усиление болевого синдрома с постепенным его ослаблением  через 2-3 недели от начала лечения. Местно применяют и  2,5 % - 5% гели лидокаина. При острой боли часто используют внутривенные инфузии лидокаина из расчета 5 мг/кг массы тела. Далее переходят пероральный прием мексилетина в дозе 10мг/кг/сут (12).

При симптоматической терапии болевого синдрома  используют также трициклические антидепрессанты (ТЦАД)  или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и норадреналина, антиконвульсанты. Из ТЦАД обычно используют амитриптилин, реже – дезипрамин и имипрамин. Однако широкое и длительное применение этих препаратов ограничено побочными эффектами, обусловленными антихолинергическим действием (задержка мочеиспускания, нарушения сердечного ритма, сонливость, заторможенность и др.). Эти побочные эффекты значительно ограничивают  применение ТЦАД у пожилых пациентов. Перспективным направлением считается использование СИОЗС - флуоксетина, сертралина.

Антиконвульсанты также используются для лечения  болевого синдрома при ДН: карбамазепин, клоназепам, вальпроаты, ламотриджин и габапентин. Эти противосудорожные препараты наиболее эффективны при острой и пароксизмальной боли. Но их назначение   сопровождается  рядом побочных эффектов. Препаратом выбора из данной группы для пациентов пожилого возраста является габапентин (нейронтин)(12).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) применяют короткими курсами, по 5-10 дней, их эффективность ограничена, а риск осложненных побочных эффектов  достаточно высок.

Таблица 5.Симптоматическое лечение болевого синдрома при ДН (1,12)

 Наиболее оптимальной является апробированная схема терапии ДПН, предложенная    К. Райнерсом и Г. Заксе в 2002 г:

1 ступень – Мильгамма по 1 драже 3 раза в сутки в течение 2-4 недель; далее по 1 драже

                     1-2 раза в день.

2 ступень – при неэффективности первой ступени к терапии добавляется Тиогамма

                    ежедневно по 600 мг инфузионно в течение 2 недель.

3 ступень – при тяжелых формах нейропатии необходим комбинированный прием

                     Мильгамма драже (1 драже 3 раза в сутки) и парентерального введения

                     Тиогамма по 600-1200 мг/сут  на протяжении 2-4 недель.

Особенностью терапии диабетической  радикулоплексопатии, в основе которой возможен аутоиммунный васкулит, является применение методов иммуносупрессии (кортикостероиды, иммуноглобулин или плазмаферез) (1,8).

Лечебное воздействие при ХВДП: длительная иммуномодулирующая терапия с использованием кортикостероидов, азатиаприна, плазмафереза и внутривенного иммуноглобулина (1).

Основным методом лечения диабетической амиотрофии является  иммуносупрессивная  терапия с использованием кортикостероидов или иммуноглобулина в высоких дозах (1).

Лечение диабетической энцефалопатии должно быть направлено прежде всего на коррекцию обменных нарушений. На ранних стадиях заболевания лечение весьма эффективно и когнитивный дефект потенциально обратим. Поскольку ДЭ часто носит характер смешанного, дисциркуляторно-метаболического типа, предпочтение отдается комплексной терапии.

Комплексная терапия включает: ноотропные (пирацетам, мемотропил), пептидергические ( церебролизин, семакс), глутаматергические (мемантин) препараты, нейропротекторы (танакан, глиатилин), антиоксиданты (препараты альфа-липоевой кислоты, янтарной кислоты), гемангиокорректоры(антиагреганты),  антидепрессанты  (СИОЗС).

Пирацетам эффективно способствует нормализации когнитивных функций и памяти, редукции остаточных явлений неврологического дефекта, психопатологической и депрессивной симптоматики, устранению нарушений вегетативной регуляции, астенизации, инсомнии. Препарат назначают в дозе 1,2-4,8 г/сут в течение нескольких месяцев.

Мемотропил оказывает  позитивное влияние на память, концентрацию внимания и другие интеллектуальные функции головного мозга, а также эмоциональное состояние больных с  ДЭ. Максимальные клинический эффект выявлен у пациентов, принимавших препарат в дозе 2400  мг/сут, продолжительность лечения должна быть не менее 2 месяцев.

Мемантин (Полматин) – антагонист NMDA- рецепторов(модулятор глутаматных рецепторов) применяют по схеме: по 5мг ежедневно в первую неделю, по 10мг (в 2 приема) вторую неделю, затем по 15-20 мг ( в 2 приема) в течение нескольких месяцев.

Галантамин (реминил)-селективный ингибитор ацетилхолинестеразы-принимают в дозе 8 мг в сутки (в 2 приема) и в тяжелых случаях до 24 мг/сут. Противопоказания: хроническая почечная и печеночная недостаточность, бронхиальная астма, язвенная болезнь.

Глиатилин (холина альфасцерат) – холиномиметик центрального действия- назначается при снижении памяти в виде внутримышечных инъекций по 4 мл ежедневно в течение 2-3 недель, затем внутрь 0,8 г утром и 0,4 г днем в течение нескольких месяцев.

Проноран (пирибедил)- агонист дофаминовых рецепторов и блокатор пресинаптических альфа-2-адренорецепторов используется при легких когнитивных нарушениях сосудистой мозговой недостаточности, он повышает концентрацию внимания, уменьшает головокружение и шум в ушах, астенические и депрессивные расстройства, препарат применяют в дозе 50 мг/сут  в течение нескольких месяцев.

   При наличии когнитивных нарушений у больных с сахаром диабетом и артериальной гипертензией может быть использован натуральный поливалентный церебропротектор танакан в дозе 120 – 160 мг в сутки (в 3 приема), курс лечения в среднем составляет 3 месяца.

   Актовегин – олигопептидный препарат, содержащий производные нуклеиновых кислот, микроэлементы, олигосахара. Основой фармакологического действия является позитивное влияние на клеточный метаболизм, микроциркуляцию и трофику тканей организма; доказана его эффективность при когнитивных нарушениях. Препарат назначается при ДЭП по 400-800 мг (10 – 20 мл) внутривенно капельно ежедневно в течение 10-14 дней (или 200 мг внутримышечно 15-30 дней), затем по 1-2 таблетки 3 раза в день (суточная доза 600-1200 мг) не менее 3 недель (до 2-х месяцев). Противопоказания: сердечная недостаточность II-III ст., отек легких, олигурия, сахарный диабет (15 ).

Среди средств, которые могут неблагоприятно отразиться на когнитивных способностях  пациента с ДЭ, следует указать:

1. бензодиазепины (ксанакс ослабляет внимание и концентрацию, может привести к развитию корсаковоподобного синдрома);
2. центральные холинолитики: циклодол, паркопан;
3. ТЦАД, обладая холинолитическим действием (амитриптилин), могут усилить когнитивные нарушения;
4. циннаризин в высоких дозах и продолжительном применении обладает нейролептическим действием;
5. противосудорожные препараты (финлепсин, дифенин).               

Коррекция метаболических нарушений  при ДЭ

А. Нарушения липидного обмена способствуют развитию атеросклеротической и смешанной форм ДЭ. Высокий уровень холестерина  плазмы крови является самым значимым фактором риска развития атеросклероза и его ишемических осложнений. В последнее время показаны «плейотропные» эффекты статинов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы), которые позволяют приостановить процесс атерогенеза; восстановить нарушенную функцию эндотелия; понизить агрегацию тромбоцитов и тромбообразования:

1. Симвастатин (симвастерол, вазилип, закор, симвакард, симгал) назначают в средней терапевтической доза 10-40 мг/сут (до 80 мг).

Симвастерол назначают по 10-20 мг 1раз в день. Терапия симвастеролом приводит к снижению в крови уровня общего холестерина на 20-30%, холестерина ЛПНП – на 20-25 %; через 2 недели терапии появляются признаки восстановления эндотелия, а через 3 месяца - эффект в отношении липидов.

2. Аторвастатин применяют в терапевтической дозе 10-20 мг/сут.
3. Розувастатин (Ромазик) применяют в терапевтической дозе 10-20 мгсут.
4. Эйконол - цитодезактивирующий ангиопротектор – назначают в дозе 2 капли 4 раза в день перед едой в течение 2-3 месяцев.

Б.Гипогликемическая терапия. 

Гипергликемия ухудшает последствия церебральной гипоксии/ишемии, это объясняет тяжелый прогноз сосудистых заболеваний головного мозга у больных сахарным диабетом.

В. Антиоксидантная терапия

Сочетание гиперхолестеринемии с активацией процессов перикисного окисления липидов требует обязательного назначения антиоксидантов, так как в этом случае уменьшается атерогенность  липидов. Большинство антиоксидантов обладает поливалентным действием: антиоксидантным, нейропротекторным, ноотропным и вазоактивным эффектом.

Метаболическая терапия ДЭ у пациентов при сочетании атеросклероза с сахарным диабетом проводится препаратами альфа - липоевой кислоты  в дозе 600 -1800 мг/сут. в/в капельно в течение 2-4 недель, затем внутрь по 600 мг/сут. на протяжении 1-2 мес. Курсы повторяют 2-3 раза в году. Эспа-липон снижает свободнорадикальные процессы в нервной ткани, обладает нейропротекторным действием в условиях гипоксии, улучшает клеточную репарацию. Тиоктацид положительно влияет на динамику очаговых неврологических симптомов и нейропсихологические характеристики больных со смешанными формами дисциркуляторной энцефалопатии.

Янтарная кислота влияет на транспорт медиаторных аминокислот, нормализует содержание гистамина и серотонина,  усиливает микроциркуляцию в тканях мозга, не оказывая влияния на уровень  артериального давления и показатели работы сердца.

Мексидол - соль эмоксипина и янтарной кислоты, оказывает антиоксидантное, ноотропное, вегетокорректирующее и психотропное действие. Препарат используется при декомпенсации ДЭ в виде внутривенных инъекций по 4мл(200 мг) 1-2 раза в сутки в течение 2 недель, затем поддерживающая терапия по 1-2 таблетки(125-250мг) внутрь 2-3 раза в день на протяжении 10- 15 дней.

Цитофлавин – комбинированный препарат, содержащий янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид, рибофлавин, применяется внутривенно капельно по 10 мл на 200 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы 1 раз в день в течение 15-20 дней.

Физиотерапевтические методы. В лечении ДПН используются: индуктотермия, магнитотерапия, КВЧ - терапия, микроволновая резонансная терапия, иглорефлексо-терапия, гипербарическая оксигенация, массаж, ЛФК (4).

ЛИТЕРАТУРА

1. Гастян Г.Р. Диабетическая нейропатия: особенности клинического течения, современные возможности терапии.
2. Грацианская А.Н. Метаболические препараты Мильгамма и Бенфогамма в лечении диабетической полинейропатии // Фарматека: международный медицинский журнал.- М.: Тимотек, 2005.-№:17.- С.48-51.
3. Диабетическая нейропатия (патогенез, диагностика, лечение): учеб.пособие / Т.Е.Чернышева [и др.], 2005. -108с.
4. Диабетическая нейропатия: клинические проявления, вопросы диагностики и патогенетической терапии: учебно-методическое пособие/ О.В.Занозина [и др.].- Н.Новгород: Издательство НГМА,2006.-60с.
5. Диагностика и лечение диабетической автономной нейропатии / Х.М.Торшхоева, Л.М.Ибрагимова, С.А.Зотова, Т.Н. Микаберидзе // Лечащий врач.- М.: Открытые системы,2005.- №:5.- С.63-68.
6. Жукова Л., Лебедев Т., Гуламов А. Количественная оценка выраженности нейропатии у больных сахарным диабетом, её профилактика и лечение: методические рекомендации / Новые медицинские технологии.-2005.-№:5.- С.43-65.
7. Кадыков А.С., Манвелов Л.С., Шахпаронова Н.В. Хронические сосудистые заболевания (Дисциркуляторная энцефалопатия) головного мозга. – ГЭОТАР-Медиа.2006.-224с.
8. Левин О.С. Неврологические осложнения сахарного диабета и их лечение // Фарматека: международный медицинский журнал.- М.: Тимотек, 2006.- №:17.-С.38-42.
9. Моргоева Ф.Э., Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности актовегина // РМЖ.-М.: Волга-Медиа,2005.-Т.13.№:6.-С.302-304.
10. Окороков А.Н. Диабетическая нейропатия // Медицинские новости.-2000.-№:6.-С.26-32.
11. Сивоус Г.И. Диабетическая периферическая нейропатия: клиника, диагностика, лечение //Фарматека: международный медицинский журнал. - М.:Тимотек,2006.-№:17.-С.75-78.
12. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю. Симптоматическая терапия болевого синдрома при диабетической периферической полинейропатии // Фарматека.-2004.-№:12.-С.20-25.
13. Ярошевич Н.А.Диабетическая Полинейропатия: современные подходы к диагностике и лечению //Медицинская панорама.-2003.-№:3.-С.24-27.
14. Kempler P. Neuropathies – pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy.- Hungary,2002.-308p.
15. Диагностика и принципы патогенетической терапии дисциркуляторной энцефалопатии: учебное пособие/Всерос. центр экстрен. и радиац. медицины МЧС России.-2005.-104с.