Зачем нужен Витамин D при ОРИ, ОРВИ, ГРИППЕ, COVID 19?

Л.В.Якубова

Оптимизация статуса витамина D в организме для повышения иммунной защиты от острых респираторных инфекций, гриппа и COVID-19

Гродненский государственный медицинский университет, Гродно, Беларусь

Резюме. Целью данного обзора было представить последние данные о роли витамина D в модулировании иммунного ответа в отношении вирусных инфекций и его профилактического и терапевтического потенциала при этих заболеваниях. Представлены результаты исследований раскрывающих патофизиологические механизмы участия витамина D во врожденном и адаптивном иммунном ответе на инфекционный агент, ассоциации уровня витамина D с острыми респираторными вирусными инфекциями, гриппом, COVID-19 и пневмонией. Описаны особенности применения холекальциферола в различных дозовых режимах при профилактике и терапии острых респираторных инфекций и гриппа.

Ключевые слова: витамин D, холекальциферол, острые респираторные вирусные инфекции, грипп, COVID-19, пневмония

L.V.Yakubova

Optimization of vitamin D status to enhance the immune protection from acute respiratory infections, influenza and COVID-19

Grodno State Medical University

Abstract. The aim of this review was to provide an update on the role of vitamin D in modulating the immune response against viral infections and its preventive and therapeutic potential in these diseases. The paper presents the results of studies revealing the pathophysiological mechanisms of vitamin D participation in the innate and adaptive immune response to an infectious agent, the association of vitamin D levels with acute respiratory viral infections, influenza, COVID-19 and pneumonia. The features of the use of cholecalciferol in various dose regimes for the prevention and treatment of acute respiratory infections and influenza are described.

Key words: vitamin D, cholecalciferol, acute respiratory viral infections, influenza, COVID-19, pneumonia

Введение. Витамин D можно назвать самым популярным витамином XXI века благодаря стремительному росту научных исследований открывшим его разнонаправленную высокую активность в организме. В виду широко распространённого дефицита витамина D в различных популяциях по всему миру, в том числе в Республике Беларусь (РБ), особенно важны результаты новейших исследований по его влиянию на иммунную систему в борьбе с трудно поддающимися лечению вирусными инфекциями. Результаты ряда исследований показали обратную зависимость между уровнем витамина D в крови и заболеваемостью острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), гриппом, пневмонией и скоростью заражения короновирусной инфекцией COVID-19. Целью данного обзора было представить последние данные о роли витамина D в модулировании иммунного ответа в отношении вирусных инфекций и его профилактического и терапевтического потенциала при этих заболеваниях.

По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США, за период 2010–2019 годов, ежегодно болели гриппом от 9 до 45 миллионов человек, в результате которых было зафиксировано от 4 до 21 миллиона посещений врачей, 140 000 – 810 000 госпитализаций и 23 000 – 61 000 смертей [1]. Грипп, как известно, имеет сезонность. В свое время R. Edgar Hope-Simpson предположил, что солнечная радиация создает «сезонный стимул», который влияет на развитие гриппа А, и что существует сезонная система стероидных гормонов, которая влияет на иммунную систему человека [2]. В последующем результаты ряда научных исследований связали «сезонную стимуляцию» иммунной системы именно с витамином D [3].

В конце 2019 года в Китае началась эпидемия коронавирусной инфекции, которую Всемирная организация здравоохранения оценила как чрезвычайную ситуацию международного значения с высокой общепопуляционной смертностью и назвала пандемией «COVID-19» (coronavirus disease 2019). Новый коронавирус – SARS-CoV-2, вызвавший пандемию COVID-19,  представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус, который является седьмым членом семейства коронавирусов и к которому еще не сформирован приобретенный иммунитет  [4;  5]. На сегодняшний день уже известно, что SARS-CoV-2 спо­собен вызывать гипериммунный ответ, при котором происходит неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-2, ИЛ-6, ИЛ-7, фактора некроза опухоли (ФНО)-α,  получившая  название «цитокиновый шторм»,  в ре­зультате чего возникает повреждение, прежде всего легочной ткани, а также других органов и систем [6; 7]. Кроме того, установленной особенностью COVID-19 является нарушение Т-клеточного иммунитета, снижение общего количества Т-кле­ток,  лимфоцитов CD4⁺ и CD8⁺ [8]. В тоже время коронавирус – SARS-CoV-2 инициирует  повышенную секрецию цитокинов Т-хелперами 2 типа - например ИЛ-4 и ИЛ-10, которые подавляют воспаление [9]. Механизмы вирулентности этого вируса еще не полностью изучены, вместе с тем по данным исследований in vivo известно, что экспрессия дипептидилпептидазы-4 (DPP-4 / CD26) рецептора, которые имеются и у SARS-CoV-2, достоверно снижается после коррекции дефицита витамина D [10].

Патофизиологические механизмы участия витамина D в иммунном ответе на инфекционный агент

К настоящему времени описано несколько механизмов, которые объясняют, как витамин D способен подавлять развитие инфекции в организме. Он способствует поддержанию целостности клеточного барьера, силе и плотности клеточных соединений, что будет ограничивать легкое проникновение инфекционного агента в клетки [11].  Витамин D усиливает врожденный клеточный иммунитет [3]. Эффект витамина D в отношении иммунной системы реализуется на уровне Т- и В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов, дендритных клеток, имеющих 1α-гидроксилазу (CYP27В1), которая при наличии субстрата – 25(ОН)D – приводит к синтезу его активного метаболита - 1,25(ОН)₂D, непосредственно действующего на рецепторы витамина D (VDR), как представлено на рисунке 1.  Т-лимфоциты (Т-клетки) включают несколько типов клеток: CD4⁺ Т-клетки; NK-клетки; клетки памяти и CD8⁺ Т-клетки, экспрессирующие относительно высокие уровни VDR и 1α-гидроксилазы. В клетках в очаге воспаления отмечается локальное повышение концентрации активных метаболитов витамина D, что имеет защитный характер. Так, при туберкулезе кальцитриол подавляет размножение микобактерий и ускоряет созревание альвеолярных макрофагов; при перитоните, активируя макрофаги, он способствует очистке очага воспаления [12]. Витамин D индуцирует образование в макрофагах, нейтрофилах, клетках эпителия бактерицидных пептидов - ß-дефензинов и кателицидина. Последние проявляют прямую антимикробную активность против целого ряда микробов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы и грибы, вызывая гибель микроорганизмов в аутофагосомах [13; 14]. По данным Lang P.O. и  Samaras D. продукция кателицидина зависит от уровня 1,25(OH)₂D в крови и его уровень 30 нг/мл является оптимальным для индукции мРНК кателицидина. В то же время повышение уровня 1,25(OH)₂D в крови до 40 нг/мл не приводит к увеличению продукции кателицидина [15]. Кроме того, иммуномодулирующее действие витамина D связано с ранней или поздней фазами инфекции. Корреляция между уровнями 25(OH)D в крови и α1-антихимотрипсина, белка острой фазы у пациентов с туберкулезом, была связана с болезнью, но не с начальной реакцией острой фазы на инфекцию [16].

Рис. 1. Клеточная мембрана и внутриклеточный метаболизм 25(OH)D и 1,25(OH)₂D, геномные эффекты рецептора витамина D

Примечание: VDR – витамин D рецептор, MAP- митоген-активированный белок; PIP₃ - фосфотидилинозитол (3,4,5) - трифосфат; RAF - прото-онкоген серин/треонин протеин киназа; RXR - ретиноид X рецептор; VDRE - витамин D отвечающие элементы.

Ещё одним механизмом противоинфекционного действия витамина D  является влияние на адаптивную иммунную систему (см. рисунок 2). 1,25(OH)₂D подавляет ответы, опосредованные Т-хелперами 1 типа, главным образом подавляя выработку провоспалительных цитокинов ИЛ-2, ФНО-α и гамма-интерферона (INFγ) [17; 18]. Кроме того, 1,25(OH)₂D стимулирует выработку цитокинов T-хелперами 2 типа, что способствует усилению непрямой супрессии Т-хелперов 1-типа [17; 19]. Кроме того, 1,25(OH)₂D способствует индукции T-регуляторных клеток, тем самым ингибируя воспалительные процессы [18]. Как отмечалось выше врожденная иммунная система генерирует как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины в ответ на вирусные и бактериальные инфекции. Таким образом, витамин D снижая экспрессию провоспалительных цитокинов и увеличивая экспрессию противовоспалительных цитокинов способен уменьшать «цитокиновый шторм» возникающий в ответ на SARS-CoV-2 и другие бактериальные и вирусные инфекции.

Рис. 2. Метаболиты витамина D и иммунный ответ: эндокринная, паракринная и аутокринная реакции [17]

Ассоциации уровня витамина D с острыми респираторными вирусными инфекциями, гриппом, COVID-19 и пневмонией

Открытие вышеперечисленных механизмов роли витамина D в противоинфекционном иммунитете позволяет объяснить результаты научных исследований, свидетельствующих об ассоциации уровня витамина D с риском развития, заболеваемостью и тяжестью течения ОРВИ, гриппа и COVID-19. Так, к примеру, результаты анализа 18 883 обследованных, показали, что при уровне 25(OH)D в крови выше 30 нг/мл острые респираторные заболевания (ОРЗ) верхних дыхательных путей встречаются достоверно реже (p<0,001), чем при значениях 25(OH)D ниже 10 нг/мл, независимо от сезона года, массы тела, стажа курения. При этом обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем 25(OH)D в крови и показателями заболеваемости была более сильной у лиц с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких [20]. При уровне 25(OH)D в крови ≥38 нг/мл вдвое (p<0,0001) меньше риск развития ОРВИ, чем при его уровне ниже 38 нг/мл [21]. По данным исследования GrassrootsHealth (n=12 605) при уровне 25(OH)D в крови 60 нг/мл на 43% ниже риск гриппоподобных заболеваний по сравнению с участниками с уровнем ниже 20 нг/мл (p<0,0001). Уровень 25(OH)D в крови ≥40 нг/мл рекомендован как наиболее протективный, а его увеличение ассоциировано с дозо-зависимым снижением риска гриппоподобных заболеваний [18].

Интересны результаты японского исследования, установившие в течение зимнего сезона взаимосвязь между оптимальным уровнем витамина D в крови (≥30 нг/мл) и более низким риском гриппа, но только среди непривитых участников.  В подгруппе участников привитых от гриппа уровень витамина D в крови не был достоверно взаимосвязан с частотой возникновения гриппа [22].

Мета-анализ 2019 года включивший 21 000 пациентов из 8 исследований показал, что у пациентов с уровнем витамина D в сыворотке

Результаты ретроспективного исследования выполненного в Швейцарии показали, что у пациентов с ПЦР-положительным тестом на SARS-CoV-2 уровень 25(OH)D в крови был достоверно ниже, по сравнению с пациентами с отрицательным результатом по SARS-CoV-2 (медианное значение 11,1 нг/мл против 24,6 нг/мл; p=0,004) [24]. Аналогичные результаты были получены при анализе результатов биобанка Англии: у пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19 уровень 25(OH)D в крови был достоверно ниже  по сравнению с пациентами с отрицательным результатом по COVID-19 (28,7 (10,0-43,8) против 32,7 (10,0-47,2) нмоль/л; p<0,01) [25].

Анализ факторов, которые были взаимосвязаны со скоростью заражения инфекцией COVID-19 в начальном периоде пандемии, когда наблюдался экспоненциальный рост заболеваемости в 126 странах, установил ряд положительных корреляций с высоким уровнем достоверности между показателем α, характеризующим интенсивность нарастания заболеваемости, со следующими переменными: низкая температура (p=4 · 10⁻⁷), высокое соотношение пожилых людей к числу лиц  трудоспособного возраста (p=3 · 10⁻⁶), продолжительность жизни (p=8 · 10⁻⁶), количество иностранных туристов (p=1 · 10⁻⁵), более ранняя дата начала эпидемии (p=2 · 10^–5), высокий уровень физического контакта в привычках приветствовать (p=6 · 10^–5), ожирение у мужчин (p=1 · 10^–4), потребление алкоголя (p=0,0019), распространенность ежедневного курения (p=0,0036), а также отрицательные корреляции с УФ-индексом (p=0,004; меньшая выборка - 73 страны) и низким уровнем витамина D в сыворотке крови (p=0,002-0,006; меньшая выборка - 50 стран) [26].

Сопоставление данных среднего уровня витамина D в крови у жителей 20 стран Европы (в среднем 56,8±10.6 нмоль/л) с количеством случаев в каждой стране заболевания COVID-19 на 1 млн. населения (в среднем 1393,4±1129,98) позволило установить между ними достоверную отрицательную корреляционную взаимосвязь (r(20)=-0,4435; р=0,05), а также с количеством смертей, вызванных COVID-19 на 1 млн. населения (в среднем 80,42±94,61; r(20)=-0,4378; значение р=0,05) [27].

Эффективность приема витамина D в профилактике и при комплексной терапии острых респираторных инфекций и гриппа

Результаты ряда исследований и нескольких мета-анализов показали, что дополнительный прием витамина D может снизить риск острых респираторных инфекций (ОРИ), гриппа как у детей, так и у взрослых [1; 14; 16; 20; 21; 28; 29], в то время как данные других исследований такого эффекта не получили [30, 31].

Мета-анализ 25 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (n=10 933) с  приёмом витамина D и оценкой развития ОРЗ показал снижение на 12%, по крайней мере одного из ОРЗ независимо от дозы и  режима приёма витамина D [28].  В тоже время, результаты другого исследования показали, что у тех, кто получали витамина D ежедневно или еженедельно, ОРЗ встречались на 25% реже при исходном уровне 25(OH)D ≥25 нмоль/л (12 нг/мл) и на 70% реже при исходном уровне

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование выполненное на 164 молодых мужчинах добровольцах (18-28 лет) показало профилактический эффект в отношении ОРИ при приема витамина D в дозе 400 МЕ/сутки, поскольку частота оставшихся здоровыми в течение шестимесячного периода исследования была достоверно большей (51,3%) по сравнению с группой плацебо (35,5%; р=0,045) на фоне более высокого уровня 25(OH)D в крови по сравнению с группой плацебо (71,6±22,9 против 51,3±15,5 нмоль/л; р<0,001) [34]. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приём витамина D школьниками в дозе 1200 МЕ/сутки с декабря по март показал профилактический эффект в отношении гриппа А (относительный риск (ОР) = 0,58; 95% ДИ: 0,34 - 0,99; р=0,04) [35]. Постменопаузальные женщины с исходным средним уровнем 25(OH)D в крови 19±8 нг/мл которые принимали холекальциферол 2000 МЕ ежедневно достоверно реже переносили ОРИ, включая грипп, чем те, которые принимали плацебо или холекальциферол в дозе 800 МЕ / сутки [36].

Крайне важными представляются результаты мета-анализа 26 рандомизированных контролируемых исследований и заключение, которые сделали Martineau R. и соавторы. Они подчеркивают, что дополнительный прием витамина D значительно снижает риск ОРИ, но защитные эффекты наблюдались в тех случаях, когда не использовались болюсные дозы, а был ежедневный или еженедельный прием витамина D [28]. Кроме того, установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем 25(OH)D в крови 2D, что может приводить к снижению его концентрации в экстраренальных тканях.

Выполненный прфессором Grant W.B. критический анализ ряда рандомизированных контролируемых исследований оценивающих влияние на заболеваемость,  длительность и тяжесть симптомов ОРЗ в которых отсутствовал благоприятный эффект от дополнительного приема препаратов витамина D показал,  что соотношение доза-эффект не являются линейными, а эффект от приема препаратов витамина D варьирует от человека к человеку и обусловлен генетическим полиморфизмом ферментов α-гидроксилазы, абсорбцией в кишечнике, ожирением и др.факторами [37]. Стратегия коррекции статуса витамина D в организме должна учитывать исходный уровень и его контроль в течении приема, а также определение целевого уровня. 

Витамин D относят к иммуномодуляторам. В настоящее время, зная его роль при врожденном и адаптивном иммунитете, учеными активно изучается влияние витамина D на иммунизацию пациентов привитых от гриппа. Некоторые исследования по профилактике гриппа показали отрицательную корреляцию между усиленной иммунизацией после вакцинации и ожирением, в то время как ожирение подразумевает дефицит витамина D. Результаты исследований косвенно указывают, что витамин D способен улучшать иммунный ответ на вакцины против гриппа [38; 39]. Исследования на животных показали обнадеживающие результаты относительно витамина D как своего рода адъюванта для повышения эффективности ряда вакцин, в том числе против гриппа. Так, зрелые взрослые мыши, которые были иммунизированы инактивированной поливакциной: Haemophilus influenzae типа b конъюгированный с вакциной против дифтерийного анатоксина и поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg), в сочетании с 1,25(OH)₂D, продемонстрировали выработку антиген-специфического иммунитета слизистой оболочки (антитела IgA и IgG), а также усиленный системный иммунный ответ [38]. Однако имеющихся данных о повышении эффективности вакцин, улучшении продукции антител при комбинации вакцин с витамином D ещё не достаточно для массового применения, необходимы дальнейшие исследования, в том числе с учетом полиморфизма VDR.

В ряде международных рекомендаций, а также в инструкциях по применению, утвержденных Министерством здравоохранения РБ уровень витамина D в крови 30-80 нг/мл расценивается как оптимальный для организма [40; 41; 42; 43]. Важным вопросом для практической медицины является подбор наиболее эффективных дозировок назначения холекальциферола и длительность его приёма для восполнения дефицита/недостаточности и достижения оптимального уровня витамина D в организме. При чрезмерном поступлении витамина D в организм развивается гиперкальциурия, а при D-гиповитаминозе возможна гипокальциемия, гипокальциурия. Нами было проведено проспективное, контролируемое, рандомизированное, сравнительное, одноцентровое клиническое исследование [44].  Ежедневный прием холекальциферола в дозе 2000 МЕ на протяжении 3 месяцев (препарат «Аквадетрим», Медана Фарма С.А., Польша) приводит к достоверному повышению уровня 25(OH)D в крови при исходном его дефиците (n=27; 12,7±4,9 против 46,6±29,7 нг/мл; p=0,000006) с достижением оптимального уровня в 89% случаев, при исходной недостаточности (n=26; 24,9±2,8 против 51,7±18,9 нг/мл; p=0,000013) в 81% случаев. При  исходно оптимальном уровне 25(OH)D в крови не произошло его достоверного увеличения (n=19; 37,6±15,9 против 42,4±9,5 нг/мл), соответственно, для взрослых прием холекальциферола 2000 МЕ в сутки на протяжении 3 месяцев следует считать безопасным. У лиц (n=7) которые принимали холекальциферол на протяжении 9,3±2,0 месяца уровень 25(ОН)D в крови составил 61,3(48,1; 66,1) нг/мл, в 100% случаев достигнув оптимального уровня, без превышения верхней границы нормы. Таким образом, результаты нашего исследования показали, что ежедневный приём холекальциферола в дозе 2000 МЕ на протяжении 3 месяцев позволяет восполнить дефицит витамина D в организме в 89% случаев, недостаточность в 81% случаев и не изменяет содержание 25(ОН)D в крови при его исходно оптимальном уровне, а также не способствует развитию гиперкальцемии и приводит к некоторому снижению потерь кальция с мочой.

Таким образом, анализ литературных данных, результаты собственных исследований по назначению холекальциферола, убедительно свидетельствуют об очевидной пользе поддержания стабильно оптимального уровня 25-гидрокси-витамина-D в крови. Для получения потенциального профилактического эффекта витамина D в отношении ОРИ и сезонного гриппа принимать его препараты следует за несколько месяцев до подъёма заболеваемости в период с наименьшей УФ-инсоляцией. Для РБ это с сентября по апрель месяц. При назначении холекальциферола пациентам с артериальной гипертензией мы рекомендуем руководствоваться инструкцией по применению МЗ РБ № 159-1115 [43] и разработанными нами алгоритмами [45].

Литература / References

1. Influenza (Flu) (2020). Available at: https://www.cdc.gov/flu/about/burden/ (accessed 20 July 2020).
2. Hope-Simpson R. The role of season in the epidemiology of influenza. Epidemiol. Infect. 1981; 86: 35–47.
3. Gruber-Bzura B. M. Vitamin D and Influenza—Prevention or Therapy? Int. J. Mol. Sci. 2018; 19: 2419. doi:10.3390/ijms19082419
4. Adhikari S. P., Meng S., Wu Y., et al. Epidemiology, causes, clinical manifestation and diagnosis, pre¬vention and control of coronavirus disease (COVID-19) during the early outbreak period: a scoping review. Infect Dis Poverty. 2020; 9(1): 29. doi: 10.1186/ s40249-020-00646-x.
5. Wu D., Wu T.,  Liu Q.,  Yang Z.  The SARS-CoV-2 outbreak: what we know. Int J Infect Dis. 2020; 94: 44–48. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.004.
6. Channappanavar R. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017; 39: 529–539. doi: 10.10 07/s0 0281-017-0629-x.
7. Tveito K. Cytokine storms in COVID-19 cases. Tidsskr Nor Laegeforen. 2020; 23: 140. doi: 10.4045/tidsskr.20.0239.
8. Diao, Wang Ch., Tan Y., Chen X. Reduction and functional exhaustion of t cells in patients with coronavirus disease 2019 (covid-19). Medrxiv. 2020: Feb 20. doi:10.1101/2020.02.18.20024364.
9. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223): 497–506. 10.1016/S0140-6736(20)30183-5, doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
10. Komolmit P., Charoensuk K., Thanapirom K., Suksawatamnuay S., et al. Correction of vitamin D deficiency facilitated suppression of IP-10 and DPP IV levels in patients with chronic hepatitis C: A randomised double-blinded, placebo-control trial. PLoS One. 2017; 12: e0174608. doi: 10.1371/journal.pone.0174608.
11. Schwalfenberg G. K. A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency. Mol. Nutr. Food Res. 2011; 55: 96–108.
12. Baeke F. Vitamin D: modulator of the immune system Curr. Opin. Pharmacol. 2010; 10: 482–496.
13. Herr C., Shaykhiev R., Bals R. The role of cathelicidin and defensins in pulmonary inflammatory diseases. Expert Opin. Biol. Ther. 2007; 7: 1449–1461.
14. Kamen D. K., Tangpricha V. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med. 2010; 88(5): 441–450.
15. Lang P. O., Samaras D. Aging adults and seasonal influenza: Does the vitamin D status (H)arm the body? J. Aging Res. 2012 15; 2012: 80619.
16. Friis H., Range N., Pedersen M. L., et al. Hypovitaminosis D is common among pulmonary tuberculosis patients in Tanzania but is not explained by the acute phase response. J. Nutr. 2008; 138: 2474–2480.
17. Norman P. E., Powell J. T. Vitamin D and cardiovascular disease. J. Circ. Res. 2014; 114(2): 379–393.
18. Grant W. B., Lahore H., McDonnell S. L., et al. Vitamin D supplementation could prevent and treat influenza, coronavirus, and pneumonia infections. Nutrients. 2020; 12: 988. doi:10.20944/preprints202003.0235.v1
19. Cantorna M. T., Snyder L., Lin Y.D., Yang, L. Vitamin D and 1,25(OH)2D regulation of T cells. Nutrients. 2015; 7: 3011–3021.
20. Ginde A. A., Mansbach J. M., Camargo С. А. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch. Inter. Med. 2009; 169(4): 384–390.
21. Sabetta J. R, DePetrillo P.,  Cipriani R. J, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PloS One. 2010; 5(6): e11088
22. Nanri A., Nakamoto K., Sakamoto N., et al. Association of serum 25-hydroxyvitamin D with influenza in case-control study nested in a cohort of Japanese employees. Clin. Nutr. 2017; 36: 1288–1293.
23. Zhou Y. F., Luo B.A., Qin L. L. The association between vitamin D deficiency and community-acquired pneumonia: A meta-analysis of observational studies. Medicine (Baltimore). 2019; 98: e17252. doi: 10.1097/MD.0000000000017252.
24. D’avolio A., Avataneo V., Manca A., et al. 25-hydroxyvitamin D concentrations are lower in patients with positive PCR for SARS-CoV-2. Nutrients. 2020; 12(5): 1359. doi: 10.3390/nu12051359.
25. Hastie C. E., Mackay D. F., Ho F., et al. Vitamin D concentrations and COVID-19 infection in UK Biobank. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews. 2020; 14(4): 561–565. doi: 10.1016/j.dsx.2020.04.050.
26. Notari A., Torrieri COVID-19 transmission risk factors. medRxiv. 2020: 42. doi:10.1101/2020.05.08.20095083.
27. Ilie P. C., Stefanescu S., Smith L. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clinical and Experimental Research. 2020; 32(7): 1195–1198. DOI: 10.1007/s40520-020-01570-8.
28. Martineau A. R., Jolliffe D. A., Hooper R. L., et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. 2017; 356: i6583. 
29. Calder P. C., Carr A. C., Gombart A. F., Eggersdorfer M. Optimal nutritional status for a well-functioning immune system is an important factor to protect against viral infections. Nutrients. 2020; 12(4): 1181. DOI: 10.3390/nu12041181.
30. Li-Ng M., Aloia J. F., Pollack S., et al. A randomized controlled trial of vitamin D3 supplementation for the prevention of symptomatic upper respiratory tract infections. Epidemiol. Infect. 2009; 137: 1396–1404.
31. Jorde R., Witham M., Janssens W., et al. Vitamin D supplementation did not prevent influenza-like illness as diagnosed retrospectively by questionnaires in subjects participating in randomized clinical trials. Scand. J. Infect. Dis. 2012; 44: 126–132.
32. Martineau A. R., Jolliffe D. A., Greenberg L., et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: Individual participant data meta-analysis. Health Technol. Assess. 2019;23: 1–44.
33. Berry D. J., Hesketh K., Power C., Hyppönen E. Vitamin D status has a linear association with seasonal infections and lung function in British adults. Br. J. Nutr. 2011; 106: 1433–1440.
34. Laaksi I., Ruohola J. P., Mattila V., et al. Vitamin D supplementation for the prevention of acute respiratory tract infection: A randomized, double-blinded trial among young Finnish men. J. Infect. Dis. 2010; 202: 809–814.
35. Urashima M., Segawa T., Okazaki M., et al. Randomized trial of vitamin D supplementation to present seasonal influenza A in schoolchildren. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 91: 1255–1260.
36. Aloia J. F., Li-Ng M. Re: Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol. Infect. 2007; 135: 1097–1098.
37. Grant W. B., Boucher B. J., Bhattoa H. P., Lahore H. Why vitamin D clinical trials should be based on 25-hydroxyvitamin D concentrations. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018; 177: 266–269.
38. Sadarangani S. P., Whitaker, J. A., Poland G. A. “Let there be light”: The role of vitamin D in the immune response to vaccines. Expert. Rev. Vaccines 2015; 14: 1427–1440.
39. Sadarangani S. P., Ovsyannikova I. G., Goergen K., et al. Vitamin D, leptin and impact on immune response to seasonal influenza A/H1N1 vaccine in older persons. Hum. Vaccines Immunother. 2016; 12: 691–698.
40. Płudowski,  Karczmarewicz E.,  Bayer M., еt аl. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe – recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol. Pol. 2013; 64(4): 319–327.
41. Rizzoli,   Boonen S.,  Brandi M. L., et al. Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Curr. Med. Res. Opin. 2013; 29(4): 305–313.
42. Пигарова Е. А., Рожинская Л. Я., Белая Ж. Е. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Москва; 2015. [Pigarova E. A., Rozhinskaja L. Ja., Belaja Zh. E., et al. Clinical recommendations of the Russian Association of endocrinologists. Vitamin d deficiency in adults: diagnosis, treatment, and prevention. Moskva; 2015. 75. (in Russian)].
43. Янковская Л. В., Снежицкий В. А., Ляликов С. А., и др. Методы медицинской профилактики и лечения дефицита/ недостаточности витамина Д у пациентов с артериальной гипертензией : инструкция по применению № 159-1115 : утв. М-вом здравоохранения Респ. Беларусь 28.10.16. Гродн. гос. мед. ун-т. Гродно. 2017: 7. [Jankovskaja L. V., Snezhickij V. A., Ljalikov S. A., et al. Methods of medical prevention and treatment of vitamin D deficiency / insufficiency in patients with arterial hypertension: instructions for use № 159-1115: approved. M-vom of health of the Republic of Belarus 28.10.16. Grodn. gos. med. un-t. Grodno; 2017: 7. (in Russian)].
44. Янковская Л. В., Снежицкий В. А., Ляликов С. А., и др. Влияние приема профилактических доз холекальциферола у лиц с артериальной гипертензией на показатели кальций-фосфорного обмена и восполнение уровня витамина Д. Мед. новости. 2015: 12; 33–36. [Yankovskaya L. V., Snezhitsky V. A., Lyalikov S. A., et al. The effect of taking preventive doses of cholecalciferol in people with arterial hypertension on the indicators of calcium-phosphorus metabolism and replenishment of vitamin d levels. Med. novosti. 2015: 12; 33–36. (in Russian)].
45. Якубова Л. В. Алгоритмы назначения холекальциферола для терапии и профилактики D-гиповитаминоза при артериальной гипертензии. Журнал ГрГМУ. 2019; 17(4): 436–444. [Yakubova L. V. Algorithms for prescribing cholecalciferol for the treatment and prevention of D-hypovitaminosis in arterial hypertension. Zhurnal GrGMU. 2019; 17(4): 436–444. (in Russia)].