Обеспеченность витамином D и коррекция его дефицита при беременности

В статье представлены результаты исследований влияния дефицита витамина D на течение беременности и перинатальные исходы, обобщенных в систематических обзорах и метаанализах баз данных PubMed и Scopus. Описаны собственные данные определения и применения оптимальных доз витамина D для профилактики преэклампсии у женщин группы высокого риска в различные сроки беременности.

Ключевые слова: дефицит витамина D, перинатальные исходы, осложнения беременности, преэклампсия

Дефицит витамина D признается как проблема общественного здравоохранения во многих странах мира, особое внимание при этом уделяется беременным женщинам. Снижение обеспеченности витамином D может быть результатом недостаточного поступления с пищей, ингибирования его синтеза в коже и дополнительных факторов, которые влияют на всасывание или метаболизм витамина D [1, 2]. За последнее десятилетие проведены исследования, связывающие дефицит витамина D во время беременности с широким спектром неблагоприятных перинатальных, фетальных и неонатальных исходов, которые включают преэклампсию, гестационный диабет, бактериальный вагиноз, синдром задержки роста плода, низкую массу тела при рождении, нарушение эмбрионального скелетного формирования и снижение костной массы [3, 4]. Активно обсуждаются вопросы обеспеченности витамином D женщин разных этнических групп, дозы экзогенно вводимого витамина у беременных, оптимальные сроки начала терапии, длительность применения и влияния на течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного [5, 6, 7].

Низкий уровень содержания в крови витамина D — широко распространенная проблема среди беременных, особенно вегетарианок, женщин, мало находящихся на солнце, а также среди женщин с темным типом кожи. Установлена значительная связь между низким содержанием витамина D в организме беременных женщин и повышенным риском осложнений во время беременности [8, 9]. Витамин D играет иммуномодулирующую роль, которая способствует полноценной имплантации путем ослабления децидуальной функции Т-клеток [10]. Известно, что витамин D регулирует ключевые целевые гены, связанные с правильной имплантацией плаценты, а также имеет существенное значение для поддержания беременности через его влияние на метаболизм кальция в миометрии.

Трансплацентарная передача кальция к плоду также способствует реализации функций всех ключевых медиаторов метаболизма витамина D в плаценте [11]. Гормоны, участвующие в развитии плода, влияют на активные белки, такие как инсулиноподобный фактор роста, плацентарный лактоген, паратиреоидный гормон, эстрадиол и пролактин. Кальцитонин является важным компонентом кальциевого гомеостаза во время беременности, он способствует транскрипции гена CYP27B1 и, следовательно, может быть ключевым фактором, определяющим плацентарный метаболизм витамина D. Таким образом, паратгормон, связанный с белком, и кальцитонин, а также другие факторы регулируют уровень витамина D. Его содержание в 2 раза выше в сыворотке крови женщин в третьем триместре беременности, чем у небеременных или женщин в послеродовом периоде [12, 13].

Материнский (децидуальный) и плацентарный (трофобластический) компоненты плаценты имеют рецепторы к витамину D. Предполагают, что рецепторы к витамину D (VDR) могут играть роль в управлении метаболизмом витамина во время беременности. Изучена роль витамина D в процессе имплантации и развития плаценты. Витамин D регулирует основные гены-мишени, связанные с имплантацией, такие как HOXA10 и HOXA11, экспрессия которых контролируется витамином D, прогестероном и эстрадиолом. В первом триместре беременности наблюдается выраженное увеличение гена CYP27B1 и VDR в трофобласте и децидуальной ткани. Развитие и формирование плаценты играют важную роль в благополучном течении беременности, и материнский дефицит витамина D может обусловить неблагоприятные исходы.

Плацента формируется на 4-й неделе беременности. С этого времени до срока родов 25 (OH) D передается через плаценту, и концентрация 25 (OH) D пуповинной крови плода коррелирует с концентрацией витамина в крови матери, но уровень 1,25 дигидроксивитамина D у плода, как правило, ниже, чем в сыворотке крови матери [14, 15, 16].

Метаболизм витамина D усиливается во время беременности и в период лактации. Значительно повышаются (от 46 до 103 %) сывороточные уровни витамина D-связывающего белка. Новое исследование американских ученых подтвердило, что низкий уровень витамина D в организме беременной женщины способствует повышению частоты осложнений здоровья как у матери, так и у новорожденного. Дети, рожденные на фоне дефицита витамина D, имеют более низкую массу тела при рождении. Дефицит витамина D во время беременности не только нарушает состояние скелетной системы матери и формирование скелета плода, но и имеет определенное влияние на восприимчивость ребенка к болезням сразу после рождения, а также в более позднем возрасте. Тем не менее отмечается, что прием витамина D в виде витаминных комплексов или в пищевых добавках может снизить риск развития возможных осложнений: самопроизвольного прерывания беременности, преждевременных родов, преэклампсии, синдрома задержки развития плода (СЗРП) [17, 18, 19].

Исследования, касающиеся количества витамина D, показали обратную корреляцию между уровнем витамина D и метаболическими факторами риска, резистентностью к инсулину, индексом массы тела (ИМТ), количеством триглицеридов, общего тестостерона, дегидроэпиандростерона (ДЭА) и положительной корреляции с чувствительностью к инсулину [20]. На молекулярном уровне действие витамина D обусловлено стимуляцией продукции простагландинов, повышением внутриклеточного рН и содержания воды в мембране, влиянием на метаболизм мембранных фосфолипидов, активацией кальциевых каналов, повышением цитозольного и ядерного уровня ионизированного кальция [21, 22].

Если в первом триместре беременности у пациенток наблюдается дефицит витамина D, то риск рождения ребенка с дефицитом роста и массы тела у них в два раза выше. В этом исследовании [23] под наблюдением находились 2146 женщин, у которых определяли уровень витамина D в первом или втором триместре. Масса детей была оценена сразу после рождения, а окружность головы ребенка и вес плаценты — в течение 24 часов после рождения. Оказалось, что при дефиците витамина D в плаценте снижается уровень D-рецепторов, что приводит к преждевременному неконтролируемому апоптозу клеток плаценты, развитию плацентарной недостаточности, а также задержке роста плода и низкой оценке по шкале Апгар у новорожденных. Тесная взаимосвязь между матерью и плодом приводит к тому, что материнский дефицит витамина D во время беременности создает дефицитное состояние у ребенка с периода внутриутробного развития. Но даже дети, рожденные у матерей с достаточным уровнем витамина D, после 8 недель жизни начинают испытывать его дефицит, если питание не дополняется витамином [24, 25, 26].

В период с 1980 по 2012 год были опубликованы данные 31 исследования (от 95 до 1100 участников), показавших, что беременные женщины с низким уровнем витамина D более склонны к развитию гестационного диабета, преэклампсии, а также рождению недоношенных или детей с низкой массой тела. Дефицит витамина (уровень концентрации 25 (OH)D <7,8нг/мл) отмечен у 18 % беременных женщин в Великобритании, 25 % — в ОАЭ, 80 % — в Иране, 42 % — в Северной Индии, 61 % — в Новой Зеландии [27, 28, 29, 30].

В 2016 году опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого и плацебо-контролируемого исследования, в котором наблюдались 90 беременных женщин, имевших, по крайней мере, один фактор риска развития гестационного диабета. В основной группе (46 пациенток) женщины получали 5 000 единиц витамина D ежедневно до 26 недель беременности, в группе контроля (44 пациентки) получали плацебо. В результате у женщин, принимавших плацебо, развитие гестационного диабета было статистически выше, чем в основной группе (35,9 % против 10,9 P <0,005), что указывает на эффективность назначения витамина D в профилактике гестационного диабета в первом и втором триместрах беременности [31].

В проспективном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 60 женщинам на сроке от 20 до 32 недель беременности с риском развития преэклампсии назначали 50000 МЕ витамина D3 каждые 2 недели и 1000 мг в сутки карбоната кальция (п = 30), 30 пациенток принимали плацебо. Были взяты образцы крови перед исследованием и через 12 недель, проведена оценка состояния новорожденных. В результате у пациенток, принимавших комбинированный холекальциферол и кальциевые добавки, по сравнению с плацебо, отмечено снижение глюкозы в плазме натощак, концентрации инсулина в сыворотке, снижение резистентности к инсулину. Кроме ‘5 (106) сентябрь 2017 г. ПРИМЕНЕНИЕ ВИТАМИНА D В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 20 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА того, у беременных, которые получали холекальциферол и препараты кальция, было обнаружено увеличение липопротеинов и концентрации общего глутатиона высокой плотности в сыворотке крови. По заключению авторов, назначение витамина D с препаратами кальция на протяжении 12 недель благотворно влияет на гликемический статус, концентрацию холестерина, профилактику гестационного диабета [32].

Роль витамина D в патогенезе преэклампсии (ПЭ) была высказана в начале 1990-х годов. В последующем было установлено, что дефицит витамина D в первой половине беременности является независимым фактором риска для развития преэклампсии. При преэклампсии происходят изменения во всех органах и системах организма, которые ведут к полиорганной/полисистемной недостаточности и сопровождаются клиническими, биохимическими и гематологическими проявлениями. Причины развития преэклампсии во время беременности остаются неясными, несмотря на то что неполноценная инвазия трофобласта общепризнана как ключевой фактор патогенеза преэклампсии. Возможную роль в этом процессе играет дефицит витамина D. Исследования, проведенные в последнее время в различных странах, заставляют обратить внимание на возможности применения витамина D для профилактики ПЭ. Существует мнение, что активная форма витамина D-1,25 (OH)2D регулирует транскрипцию и функцию генов, связанных с инвазией трофобласта, нормальной имплантацией и ангиогенезом [33]. Кроме того, витамин D является мощным эндокринным супрессором биосинтеза ренина и способен предотвращать гипертонию через подавление ренин-ангиотензиновой системы. Результаты исследований показали, что женщины с преэклампсией и входящие в группу риска развития ПЭ имеют обеспеченность витамином D на уровне дефицита и низкое содержание ионизированного Са в крови. При назначении препарата витамина D обеспеченность увеличивается и наблюдается более благоприятное течение беременности. Уровень витамина D во время беременности менее 20 нг/мл связан почти с четырехкратным увеличением тяжелой ПЭ, а содержание витамина D менее 15 нг/мл пятикратно повышает риск ее развития и рождения маловесных детей [34, 35].

В литературе дискуссируются сроки назначения витамина D при беременности. По мнению Human Mirzakhani с соавт. (2016), чем больше концентрация витамина D в сыворотке крови, тем ниже риск развития преэклампсии (50 нг/мл лучше, чем 40 нг/мл, 40 нг/мл лучше, чем 30 нг/мл, 30 нг/мл лучше, чем 20 нг/мл). Ежедневный прием 4400 МЕ витамина D поддерживает его уровень в сыворотке крови беременных больше 40 нг/мл, что позволяет в 3,6 раза снизить развитие преэклампсии. Для благополучного течения беременности при ожирении, по мнению авторов, необходимо поддерживать уровень витамина D в сыворотке крови на уровне 50 нг/мл [35, 36].

Положительную связь между дополнительным приемом витамина D и снижением риска преэклампсии у беременных показали семь исследований, обобщенных в Университете Шеффилда с декабря 2011 по март 2012 года. Одно из них было нерандомизированное клиническое исследование, три — когортных и три — случай-контроль [37].

Витамин D легко проходит в грудное молоко, но уровень витамина D быстро падает после беременности и в период лактации. Исключительно грудное вскармливание в течение 6 месяцев приводит в среднем к материнской потере кальция в 4 раза больше, чем во время беременности. Однако постоянная дотация даже небольших доз витамина D до и после родов может благоприятно сказаться на обеспеченности витамином матерей и младенцев при исключительно грудном вскармливании [38].

Hossain N. еt al. (2014) наблюдали значительно более высокие баллы по Апгар на 1-й и 5-й минуте среди детей, рожденных беременными, получавшими витамин D, по сравнению с младенцами контрольной группы матерей, не получавших его (р = 0,03 и р = 0,05 соответственно). В случаях, когда с первого триместра уровень витамина D был не ниже 30 нг/мл, на 40 % увеличивались шансы рождения детей с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте не ниже 7 баллов [38].

Витамин D играет непосредственную роль в производстве антимикробных пептидов, таких как кателицидин, через активацию повышения регуляции витамина D рецепторов в присутствии витамина D в качестве субстрата и может играть важную роль в предотвращении инфекции во время беременности и неонатальном периоде. Роль инфекции не вызывает сомнения в развитии ранних преждевременных родов [40] и имеет большое значение при самопроизвольных выкидышах [41].

В 2017 году был проведен метаанализ рандомизированных контролируемых и наблюдательных исследований (проанализированы 24 статьи), чтобы ответить на два вопроса:

1. есть ли связь между низким уровнем материнского 25-гидроксивитамина D (25-OHD) и повышенным риском преждевременных родов?
2. может ли прием витамина D во время беременности снизить риск преждевременных родов?

Недостаточность 25-OHD у матери (ОШ 1,25; 95% ДИ: 1.13-1.38) была связана с повышенным риском преждевременных родов, прием витамина D во время беременности может снизить риск преждевременных родов (ОШ 0,57 , 95% ДИ: 0.36-0.91) [42].

Благоприятные результаты были получены при коррекции дефицита витамина D у женщин с выкидышами в анамнезе. В проспективном когортном исследовании у 1683 беременных женщин была исследована взаимосвязь между концентрацией 25-гидроксивитамина D в материнской сыворотке и риском последующего выкидыша, который произошел у 58 пациенток. Выявлен риск выкидыша в первом триместре беременности при дефиците витамина D, но при высоких концентрациях витамина D (больше 20 нг/мл) выкидышей не наблюдалось (ОШ: 0,98; 95 % ДИ: 0,96, 0,99). Эти данные подтверждают целесообразность приема витамина D в период прегравидарной подготовки для профилактики выкидышей [43].

Дефицит витамина D связывают с бактериальным вагинозом во время беременности. Бактериальный вагиноз (БВ) является распространенной рецидивирующей вагинальной инфекцией у женщин репродуктивного возраста, наиболее частой в первом триместре беременности. Проведено исследование, которое установило связь БВ с дефицитом витамина D. По мнению авторов, назначение витамина D эффективно в профилактике симптомов и побочных эффектов бактериального вагиноза [43].

Многие исследователи считают, что дальнейшее изучение обеспеченности витамином D необходимо для того, чтобы понять, помогут ли специальные программы по контролю и поддержанию должного уровня витамина D беременным женщинам избежать всех возможных рисков возникновения осложнений в перинатальном периоде. Исследование несет рекомендательный характер, и ученые советуют всем беременным женщинам поддерживать необходимый уровень содержания витамина D [44, 45, 46]. По их мнению, витаминные комплексы, содержащие должное количество витамина D или прием монопрепаратов витамина D, правильное питание и нахождение на солнце — все эти меры должны применяться одновременно. Для более подробных рекомендаций необходимы детальные и масштабные исследования, чтобы окончательно выяснить связь между нехваткой витамина D в организме во время беременности и осложнениями [47, 48, 49].

ременности и осложнениями [47, 48, 49]. Результаты, полученные в нашем исследовании, позволяют использовать витамин D с начала II триместра беременности. Женщины из группы высокого риска ПЭ имеют тяжелый дефицит витамина D, и применение 2000 МЕ препарата витамина и 1,5 г кальция с 14–16 недель беременности позволило предотвратить тяжелые формы ПЭ и развиться нетяжелым лишь в конце III триместра, что повлекло за собой снижение и других осложнений беременности. Беременные, получавшие витамин D и кальций, в 3,3 раза имели меньшую частоту плацентарной недостаточности, в 3,8 раз — преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты (ПОНРП), в 2,2 раз — количества оперативных родов, в 1,9 раз — асфиксии плода в родах, в 2,3 раз — гипотонического кровотечения в раннем послеродовом периоде. Вместе с тем, несмотря на успехи, очевидно, что 2000 МЕ витамина D — недостаточная доза, так как ни в одном случае не удалось достичь рекомендуемой обеспеченности в 30 нг/мл. В случаях развития преэклампсии значения витамина опускались до 18 нг/мл, несмотря на дотацию [50]. Избежать этого можно было бы большими дозами с ранних сроков беременности или с этапа прегравидарной подготовки, и в дальнейшем применение 4000 МЕ подтвердило это предположение. Практически всем женщинам при взятии на учет по беременности рекомендуется принимать препараты кальция непременно с витамином D. Необходимо отметить важность приема витамина D, участвующего в регулировании размножения клеток, обменных процессов и в синтезе ряда гормонов при планировании и во время беременности. Дозы витамина D для беременных зависят от многих факторов, которые определит врач после соответствующей оценки обеспеченности и некоторых фенотипических и генотипических особенностей женщины.

Таким образом, витамин D имеет очень широкие перспективы для оптимизации состояния здоровья женщин и детей. Профилактика дефицита витамина D у беременных и достижение адекватного уровня кальция в детстве позволят не только предотвратить рахит, но и уменьшить риск остеопороза, а также других длительно текущих латентных болезненных процессов, которые были связаны с дефицитом витамина D во время беременности. Это может быть одной из наиболее важных профилактических программ здравоохранения. Из-за отсутствия консенсуса в литературе необходимы дальнейшие исследования для уточнения дозы витамина D, которой будет достаточно для улучшения материнского и перинатального здоровья.

Обобщая имеющиеся данные, можно предположить, что женщины, имеющие риск преэклампсии, гестационного сахарного диабета, преждевременных родов, привычного невынашивания, плацентарной недостаточности и ВУИ, должны принимать на этапе прегравидарной подготовки и с ранних сроков беременности не менее 4000 МЕ витамина D. Для здоровых женщин с уровнем витамина D 25- 30 нг/мл возможно использование 2000 МЕ, более 30 нг/мл — рекомендуемые в настоящее время — 1000 МЕ.

Авторы публикации

Мальцева Лариса Ивановна доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №1 КГМА — филиала РМАНПО МЗ РФ