Особенности фармакологии водорастворимой формы витамина D на основе мицелл

Водорастворимая (мицеллированная) форма витамина D весьма эффективна для коррекции гиповитаминоза D, особенно у детей с нарушениями всасывания жиров (гипофункция печени, желчного пузыря, муковисцидоз и др.). В настоящей работе показано, что мицеллообразование (т. е. формирование нанодисперсной эмульсии) играет ключевую роль для усвоения витамина D из пищевых продуктов и фармакологических препаратов.

Витамин D – жирорастворимый витамингормон, влияющий на широкий спектр физиологических процессов, включая формирование структуры кости, иммуномодуляцию, развитие нервной системы, регуляцию сосудистого тонуса и артериального давления. Достаточная обеспеченность витамином D характеризуется противоопухолевым, нейропротекторным и нейротрофическим эффектами.

Для осуществления своих разносторонних биологических эффектов жирорастворимый витамин D должен эффективно всосаться из тонкого кишечника, поступить в кровь. Обогащенная биологически активными формами витамина D кровь доставляет витамин ко всем тканям организма, в которых расположены рецепторы витамина D (VDR).

Всасывание и биодоступность

Скорость кишечного всасывания витамина D наиболее высока в проксимальных и средних сегментах тонкой кишки. При этом, как и в случае с другими жирорастворимыми витаминами , всасывание витамина D существенно зависит от присутствия других нутриентов.

Фармакологические и физико-химические исследования показали, что кишечная абсорбция витамина D наиболее полно происходит из растворов т. н. мицелл. В физической химии мицеллы (от лат. mica – крупинка) – коллоидные наночастицы, образующие мелкодисперсную взвесь в большом объеме растворителя. В биологических системах такими растворителями являются водные растворы, образующие внутреннюю среду организма.

Мицеллы – наночастицы (10…1000 нм в диаметре) с «жировой начинкой» (содержащей витамин D) и гидрофильной оболочкой, которая позволяет наночастицам равномерно распределяться по всему объему водного раствора (рис. 1). Именно за счет образования мицелл и происходит солюбилизация витамина D (т. е. переход в водорастворимую форму) [6]. В настоящей работе рассмотрены результаты фармакологических исследований витамина D, указавшие на принципиальное значение мицеллообразования для полноценного всасывания витамина D.

Мицеллообразование и биоусваиваемость витамина D

Мицеллообразование имеет важное значение для усвоения организмом жирорастворимых витаминов и сложных липидов. Соли желчных кислот, образуемые в печени и секретируемые из желчного пузыря, стимулируют мицеллообразование жирных кислот. Именно за счет этих мицелл и осуществляется всасывание сложных липидов (например, лецитина) и жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К) в тонком кишечнике. В норме мицеллы, содержащие витамин D, образуются в кишечном транзите под действием природных эмульгаторов – желчных кислот.

Мицеллярные структуры, образуемые поверхностно-активными веществами в водном растворе.

Результаты клинических исследований подтвердили важность солюбилизации и мицеллообразования для усвоения витамина D. Всасывание витамина D3 в тощей кишке оценивалось у здоровых добровольцев после стандартизированного для всех участников завтрака (каша, йогурт, напиток). Изучение кривых концентраций витамина D3 в водной фазе в течение 30 минут после приема пищи показало, что более высокое всасывание коррелировало с более высокими уровнями желчных кислот и свободных жирных кислот (рис. 2). Существование таких корреляций соответствует образованию смешанных мицелл (витамин D3, липиды, желчные кислоты) в водной фазе.

Корреляции между концентрациями желчных кислот, жирных кислот и уровнями витамина D
у здоровых добровольцев. Корреляции статистически достоверны (р<0,001).

В клиническом исследовании было показано, что эмульгатор d-альфа-токоферолполиэтиленгликоль-1000-сукцинат (ТПГС) усиливает всасывание витамина D при хроническом холестазе у детей. Сравнение эффектов приема 1000 МЕ/кг витамина D и приема той же дозы витамина D в смеси с ТПГС (25 МЕ/кг) показало, что у пациентов с холестазом прием только витамина D не приводил к достоверному повышению уровней 25-гидроксивитамина в крови (вследствие существенного снижения секреции желчных кислот). В то же время прием витамина D в смеси с ТПГС показал площадь под кривой на +156±33 нг•ч/мл большую по сравнению с витамином D (р<0,001), что соответствовало подъему уровней витамина в среднем на 5,2±1 нг/мл (рис. 3). Наблюдения за пациентами в течение 3 месяцев показали, что у пациентов с изначально низкими уровнями витамина (менее 15 нг/мл) происходила нормализация (до достижения диапазона уровней 16– 52 нг/мл), в то время как у пациентов с изначально нормальным уровнем концентрация удерживалась в диапазоне нормы.

Всасывание витамина D в смеси с эмульгатором ТПГС (альфа-токоферол-полиэтиленгликоль1000-сукцинат) в группе здоровых (А) и в группе пациентов с холестазом (Б). Штрихпунктирная линия на слайде (Б) указывает на неспособность пациентов с холестазом усваивать немицеллированную форму витамина D без добавления эмульгатора, что стимулирует мицеллообразование.

Эксперименты показывают возможность использования «нестандартных» эмульгаторов для приготовления водорастворимых форм витамина D. Например, мицеллы на основе хитозаноидов позволяют осуществить пролонгированное высвобождение витамина D3. Стабильность и биодоступность витамина D, инкапсулированного в казеиновых мицеллах, несколько повышается по сравнению с обычными эмульгаторами. Перспективным эмульгатором для создания мицелл для переноса жирорастворимого витамина D также является стандартизированный изолят соевого белка.

Некоторые вещества могут, наоборот, затруднять всасывание витамина D. В эксперименте фитостеролы (например, из рапсового масла, облепихи, кукурузы) ухудшают всасывание витамина D в кишечнике: биодоступность холекальциферола была в 15 раз ниже в присутствии бета-ситостерола (р<0,05). Отчасти это можно объяснить именно воздействием на мицеллообразование: фитостеролы могут вытеснять схожий по структуре холекальциферол в смешанных мицеллах. Холестирамин связывает желчные кислоты и нейтрализует их способность к мицеллообразованию. В эксперименте было показано, что всасывание 10 мкг витамина D достоверно снижалось при добавлении холестирамина к диете, что приводит к нарушению мицеллообразования.

О мицеллообразовании в водорастворимом препарате витамина D

Существует водорастворимая форма холекальциферола (препарат Аквадетрим®). В состав 1 мл раствора (30 капель) входит 15 000 ME активного вещества (т. е. в 1 капле – 500 МЕ). В этой форме витамин D3 переводится в водную фазу именно за счет мицеллообразования с использованием полиэтиленгликолевого эмульгатора глицерилрицинолеата макрогола (субстанция Cremophor®EL, далее – Кремофор).

Кремофор – полиэтоксилированная форма касторового масла, которую получают из смеси касторового масла с окисью этилена в молярном соотношении 1:35. В водных растворах данный эмульгатор солюбилизирует (т. е. переводит в мицеллообразную форму) жирорастворимые витамины A, D, E и K.

Кремофор смешивается с олеиновой и стеариновой кислотами, додециловыми и октадециловыми жирными спиртами, касторовым маслом и многими жирорастворимыми веществами в любых соотношениях. Когда доля эмульгатора снижается до 5–10% от нерастворимого в воде вещества, создаются условия для мицеллообразования, что и используется для создания фармацевтических препаратов на основе жирорастворимых витаминов (в т. ч. витамина D) в водных растворах для перорального и местного применения.

Кремофор повышает биодоступность сеокальцитола (22-24-диен-1-альфа, 25-дигидроксивитамин D3): биодоступность этой формы витамина D составила 15%, 21% и 28% для полиэтиленгликоля, триглицеридов со средней длиной цепи и эмульгирующей смеси с 50% Кремофора соответственно. На биодоступность витамина D из раствора ПЭГ влияет совместный прием препарата с пищей (+14%), в то время как биодоступность из составов на основе липидов и Кремофора значительно меньше зависит от приема пищи (+5%). Данная зависимость, очевидно, связана с наличием липидов в пище и с эмульгирующими свойствами Кремофора [16, 17]. 

В России зарегистрированы различные формы витамина D (таблица). Среди этих препаратов эргокальциферол (витамин D2), форма витамина D растительного происхождения, проявляет крайне малую витаминную активность, в связи с чем практически не применяется.

В педиатрии и в терапии гораздо более востребованы препараты витамина D3 (холекальциферол), который, являясь провитамином (пролекарством), конвертируется в активную форму гормона (кальцитриол) в необходимых организму количествах. Препараты на основе холекальциферола делятся на две группы: витамин D3 в масляном растворе и водный раствор мицеллированного витамина D3. 

Мицеллированная форма витамина D3 важна потому, что физиологическое усвоение витамина D3 в кишечнике происходит только при участии желчных кислот (что подразумевает образование мицелл). У пожилых, пациентов с муковисцидозом, холестазом и другими нарушениями печени (стеатогепатитом и др.) или при соблюдении определенных диет секреция желчных кислот снижается. Это затрудняет мицеллообразование и, следовательно, резко снижает усвоение витамина D (в т. ч. из масляных растворов) и других жирорастворимых витаминов

Использование препаратов на основе активных форм витамина D (на основе альфакальцидола и кальцитриола) должно происходить только по рекомендации врача, так как они фактически содержат активную форму гормона и в полном смысле слова являются гормональными препаратами. К ограничениям применения препаратов на основе активных форм витамина относятся возраст (менее 3 лет), нефролитиаз, атеросклероз.

В случае приема кальцитриола необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке по крайней мере 2 раза в неделю; при превышении уровня кальция на 1 мг / 100 мл (250 мкмоль/л) по сравнению с нормой – 9–11 мг / 100 мл (2250–2750 мкмоль/л) либо при увеличении уровня креатинина в сыворотке до 120 мкмоль/л и более прием препарата немедленно прекращают. Возобновление лечения допускается только после нормализации уровня кальция в сыворотке с использованием дозы, уменьшенной на 0,25 мкг.

Заключение

Комплексы витаминов чаще всего рекомендуется принимать во время еды. Отчасти это связано с тем, что жирорастворимые витамины усваиваются лучше в присутствии определенных разновидностей жирных кислот (олеиновая кислота, полиненасыщенная эйкозапентаеновая кислота) и стимулируемых приемом пищи желчных кислот. В норме всасывание витамина D обязательно происходит при участии и желчных кислот, и жирных кислот за счет мицеллообразования (эмульгации).

Однако далеко не все пищевые жиры способствуют усвоению витамина D (пальмитаты в составе маргарина и свиного жира могут тормозить всасывание витамина). Многие пациенты плохо переносят жирную пищу или страдают той или иной патологией печени, приводящей к снижению синтеза желчных кислот. Синтез жирных кислот также снижается при включении в рацион блокаторов мицеллирования и усвоения витамина D (пальмитиновой кислоты, сатурированных жиров, маргарина). Поэтому мицеллированные растворы витамина D обеспечивают хорошую степень всасывания практически во всех возрастных группах пациентов с минимальной зависимостью от состава диеты, приема препаратов, состояния печени и биосинтеза желчных кислот (рис. 4).

Авторы публикации

Громова Ольга Алексеевна д. м. н., профессор, ГБОУ ВПО