Главная Публикации по категориям Для специалистов Применение кишечнорастворимых форм...

Применение кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты у пациентов с высоким риском

Для специалистов 08 апреля 2019

Козловский В.И., Сероухова О.П., Дубас И.О., Селезнева О.М.

УО «Витебский государственный медицинский университет»

Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами смертности населения в экономически развитых странах. По данным ВОЗ, в 2000 году доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 52% в структуре общей смертности, превосходя онкологические (24%) и инфекционные заболевания (19%) [10].

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что успехи, достигнутые в лечении и профилактике основных сердечно-сосудистых заболеваний за последние десятилетия, во многом связаны с применением различных групп дезагрегантов. Важно отметить, что прием антитромбоцитарных препаратов привел к снижению риска ишемического инсульта на 30 %, а общего количества инсультов на 22 % [2, 19].

Однако, несмотря на создание и внедрение в клинику целого ряда лекарственных средств, обладающих антиагрегантными свойствами, стандартом антитромботической терапии можно считать ацетилсалициловую кислоту (АСК), эффективность и безопасность которой подтверждены результатами многочисленных контролируемых исследований и данных мета-анализов.

Эффект терапии АСК тем более выражен, чем выше риск развития сосудистых осложнений. Поэтому назначение АСК с целью первичной профилактики целесообразно, прежде всего, у пациентов с высоким риском сосудистых событий.

При относительно небольшом риске применение аспирина менее очевидно и требует особо внимательного оценки пользы и риска. Коррекция основных ФР сердечно-сосудистых заболеваний (отказ от курения, нормализация содержания липидов крови, стабилизация цифр АД ) в ряде случаев оказывается достаточной у данных пациентов, а польза от дополнительного приема АСК невелика.

В настоящее время прием АСК рекомендован пациентам с риском развития коронарных событий >1,5 % в год или выше 10 % в течение 10 лет [18].

В рекомендациях Европейского Общества кардиологов от 2004 г. достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска развития сосудистых осложнений (>3 % в год) признана доза АСК 75–100 мг / сут. В рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) от 2008 г. (второй пересмотр) оптимальной для длительного применения у пациентов со стабильной ИБС и стенокардией признана доза АСК 75–150 мг / сут [24].  При первичной профилактике эффективной считается доза АСК ≥75 мг / сут. [17].

При неотложных клинических состояниях, таких как ОКС или острый ишемический инсульт, когда необходимо быстрое и полное ингибирование активации тромбоцитов, показано использование нагрузочной дозы АСК 160 мг. с последующей поддерживающей дозой 75 мг в сутки [23].

Механизмы действия АСК

Как известно, АСК необратимо ацетилирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, которые, будучи безъядерными, неспособны синтезировать новые молекулы этого фермента, как и других белков. Циклооксигеназа имеет две изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), АСК блокирует обе изоформы, однако ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления. В результате в тромбоцитах подавляется образование метаболитов арахидоновой кислотой, в том числе и тромбоксана А2, в течение всего срока их жизни (до 10 дней). Только новообразующиеся тромбоциты являются функционально полноценными. Таким образом, синтез тромбоксана человеческими тромбоцитами остаётся подавленным примерно на 90% в течение 3 дней после однократного перорального приёма  АСК [6, 17].

В системе кровообращения АСК циркулирует недолго (период полураспада 20 минут) поэтому сравнительно мало влияет на ЦОГ сосудистой стенки, где продолжается синтез простациклина. К тому же эндотелиальные клетки, имеющие в отличие от тромбоцитов ядра, способны ресинтезировать циклооксигеназу, инактивированную АСК. Поэтому недостаток простациклина полностью и быстро компенсируется. Таким образом, подавляющее действие АСК в эндотелиальных клетках менее продолжительно, чем соответствующее действие на тромбоциты. Показано, что антитромботическое действие АСК наблюдается в интервале от 24 до 48 часов после приема, отражая необратимость инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1 и продолжительность подавления продукции тромбоксана А2 в течение этого времени.

Осложнения терапии АСК

По данным многоцентровых контролируемых исследований, тяжелые поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при приеме АСК с целью первичной и вторичной профилактики встречаются относительно редко и связаны, прежде всего, с дозой препарата. Частота развития диспепсических явлений (дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, изжога) варьирует от 5,2 до 40 % [14].

Механизмы развития желудочно–кишечных кровотечений, связанных с приемом АСК [18], обусловлены как ингибированием ЦОГ-1 тромбоцитов и подавлением синтеза простагландинов в слизистой желудка.

Частота развития и тяжесть побочных эффектов, возникающих на фоне приема АСК, в первую очередь связана с дозой препарата. Так, согласно результатам мета-анализа 31 рандомизированного плацебо-контролируемого исследования частота больших кровотечений составила: у принимавших низкие (30–81 мг / сут) дозы АСК – менее 1 %, средние (100–200 мг / сут) – 1,56 %, а высокие (283–1300 мг / сут) – более 5 % [21]. Наибольшую опасность представляют церебральные (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) и желудочно-кишечные кровотечения, однако данные осложнения достаточно редки. По результатам мета-анализа, проведенного Международным комитетом по испытанию антитромбоцитарных препаратов в 2002 г., назначение антиагрегантов сопровождалось увеличением числа больших кровотечений в 1,6 раза [2]. При этом геморрагических инсультов было больше на 22 %, однако их абсолютное количество в каждом исследовании не превышало – 1 на 1000 пациентов в год.

Применение даже очень низких доз (30–50 мг / сут) АСК не может полностью исключить риск развития желудочно-кишечных осложнений. Ульцерогенный эффект АСК усиливается при увеличении дозы препарата. При сравнении АСК в трех дозах (75, 150 и 300 мг / сут) относительный риск развития желудочно-кишечных кровотечений составлял соответственно 2,3; 3,2; 3,9. То есть применение препарата в минимальной дозе сопровождалось снижением риска развития данного осложнения на 30 и 40 % в сравнении с дозами АСК 150 и 300 мг / сут [22].

Факторы риска развития поражений ЖКТ

Согласно результатам крупных популяционных исследований риск желудочно-кишечных кровотечений при применении низких доз АСК сравним с риском, ассоциированным с приемом других антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов [9].

Риск развития желудочно-кишечных кровотечений при длительном приеме АСК существенно повышается при совместном применении НП ВП, антикоагулянтов, кортикостероидов, возрасте старше 60 (и особенно >75 лет) [14], наличие Helicobacter pylori [9]. Риск повторных желудочно-кишечных кровотечений на терапии АСК у лиц с их предшествующим анамнезом составляет 15 % в течение года [3].

Применение ингибиторов протонной помпы, мизопростола (синтетический аналог простагландина E2) и лечение Helicobacter pylori существенно снижает частоту желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с высоким риском их развития [4, 9, 13].

Опасность прекращения приема АСК

Развитие побочных эффектов, связанных с воздействием на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является основной причиной прекращения приема АСК. У пациентов с высоким риском прекращение приема антитромбоцитарных препаратов приводит к повышнию риска сосудистых осложнений, таких как ИМ [5] и инсульт [16]. Так, при прекращении приема АСК риск повторного инсульта в течение месяца повышается в три раза [16]. Развитие сосудистых осложнений наступает в среднем через 10 дней после прекращения приема АСК, что совпадает с продолжительностью его действия, и, вероятно, ведущую роль при этом играет резкое повышение активности тромбоцитов [8].

Основные направления предупреждения поражений ЖКТ

Необходимость проведения длительной антитромботической терапии требует жесткого контроля ее безопасности, т. к.

Улучшение переносимости препарата и снижение вероятности поражений ЖКТ имеет важнейшее значение в обеспечении безопасности длительного приема АСК. Определены основные подходы, существенно уменьшающие частоту развития побочных действий и обеспечивающие возможность длительного приема АСК. Прежде всего, это назначение кишечнорастворимых форм препарата, максимально снижающих или исключающих прямой контакт АСК со слизистой желудка, применение минимально эффективной дозы препарата, одновременный прием ингибиторов протонной помпы и мизопростола.

Замена АСК на клопидогрел у больных с анамнезом желудочно-кишечных кровотечений мало эффективна и приводит к большему количеству повторных кровотечений, чем продолжение терапии АСК в комбинации с ингибитором протонной помпы [3].

Потенциально большую безопасность в отношении развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта может обеспечить применение кишечнорастворимых форм АСК [20].

Артериальная гипертония часто рассматривается как противопоказание к приему АСК, так как считается, что в этом случае ее назначение связано с повышенным риском церебральных кровотечений [15]. С другой стороны, основной причиной смерти больных АГ являются атеротромботические осложнения – инсульт и ИМ. Результаты исследования НОТ показали, что применение малых доз АСК у больных АГ в условиях адекватной гипотензивной терапии приводит к снижению риска развития ИМ без повышения риска развития геморрагического инсульта [11]. При мета-анализе 142 клинических исследований, в которых изучалась эффективность вторичной профилактики у 100 тыс. пациентов, страдавших и не страдавших АГ, антитромбоцитарная терапия по сравнению с плацебо привела к достоверному снижению общей смертности, риска нефатального ИМ и инсульта, а также суммарного риска основных сердечно-сосудистых осложнений.

В подгруппе больных АГ (29 исследований, n=10 600) применение антитромбоцитарных препаратов сопровождалось еще более выраженным снижением риска основных сердечно-сосудистых исходов. Если у всех пациентов, включенных в мета-анализ, снижение абсолютного риска составило 2,4 %, то у больных с повышенным АД 4,1 % [1]. Таким образом, АГ является лишним доводом в пользу  назначения АСК с целью длительной вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. В последних Европейских рекомендациях по АГ указано, что всем пациентам с АГ, имеющим повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений, следует назначать низкие дозы АСК при отсутствии противопоказаний и адекватном контроле АД (ДАД ниже 90 мм рт. ст.) [15].

Частично ульцерогенные эффекты АСК можно уменьшить при использовании минимальной эффективной дозы препарата, другим путем улучшения переносимости АСК является создание его более безопасных форм.

Дженерики ацетилсалициловой кислоты

В силу необходимости длительного приема с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений стоимость лечения препаратами АСК, как и безопасность, приобретают существенное значение. С учетом экономической целесообразности, ВОЗ в последние 20–25 лет настоятельно рекомендует странам с ограниченными ресурсами ориентировать свое лекарственное снабжение преимущественно на закупки дженериков [12].

Главным преимуществом дженериков является более низкая стоимость по сравнению с оригинальным препаратом, а потенциальным недостатком – неполное соответствие по клиническим свойствам [25]. Компании–производители дженериков по своему техническому уровню очень неоднородны, соответственно и эффективность, безопасность и фармацевтические свойства (например, стабильность) дженериков, колеблются в значительных пределах.

 

Фармацевтический завод Польфарма АО (Польша) выпускает кишечнорастворимую форму ацетилсалициловой кислоты зарегистрированную в Беларуси под названием Полокард, а в России - Тромбопол. Это монокомпонентные препараты АСК, выпускаемые в рекомендованных ведущими кардиологическими обществами дозах –75 и 150 мг.

Терапевтическая эквивалентность оригинального Аспирин Кардио (фирма Байер) 100 мг, покрытая энтеросолюбильной оболочкой и дженерического препарата АСК фармацевтического завода Польфарма АО (Польша), подтверждена в сравнительном рандомизированном перекрестном клиническом исследовании, включившем 30 пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и не имеющих абсолютных противопоказаний к назначению препаратов АСК [26].

Трехнедельный прием обоих препаратов приводил к высокодостоверному снижению агрегации тромбоцитов, индуцированной как низкими, так и высокими концентрациями АДФ и достоверному увеличению частоты выявления элементов дезагрегации на фоне приема обоих препаратов АСК (межгрупповые различия статистически недостоверны). Таким образом, сравнительное исследование не выявило достоверных различий в дезагрегантной активности сравниваемых препаратов АСК (оригинального и дженерического), выпускаемых в кишечно-растворимой форме, несмотря на различия в дозе АСК (100 мг в таблетке Аспирина Кардио и 75 мг в таблетке Тромбопола (Полокарда)).

Побочных эффектов, связанных с приемом исследуемого препарата, ни при приеме оригинального, ни при приеме дженерика АСК зарегистрировано не было, несмотря на наличие в анамнезе гастродуоденита у 30 % больных.

Отсутствие достоверных различий в эффективности и безопасности исследуемых препаратов свидетельствует о высоком качестве дженерического препарата, хотя данное исследование выполнено на небольшом количестве пациентов и длительность лечения ограничивалась тремя неделями для каждого препарата.

В наших исследованиях  обследованы 728 пациентов с артериальной гипертензией II-III степени в сочетании с ИБС (у всех - высокий риск, средний возраст 56,4±6,3 лет, мужчин – 357, женщин – 371), получавших Полокард в дозе 75 мг в сутки в течение 4-6 недель. Клинически значимые проявления патологии ЖКТ (изжога, боли в животе) отмечались только у 25 пациентов (3,4 %). После назначения Омепразола в дозе 20-40 мг в сутки они были купированы. Признаков ЖКТ кровотечений не наблюдалось. Снижение агрегации лейкоцитарно-тромбоцитарной суспензии под влиянием адреналина (в дозе 1*10 -5 г/л) более чем на 20 % от исходного уровня  отмечалось у 85 % пациентов, что свидетельствует о его отчетливом антиагрегантном эффекте.

Таким образом, применение дженерического препарата АСК (Полокарда) фармацевтического завода Польфарма АО (Польша) в кишечно-растворимой оболочке в дозе 75 мг/сут с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений оправдано как с точки зрения его терапевтической эквивалентности по дезагрегантному действию оригинальному препарату АСК в дозе 100 мг / сут, так и хорошего профиля безопасности за счет использования в минимальной эффективной дозе.

 

Литература

  1. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials.// Lancet. – 2009. – V. 373 (9678). – P. 1849–1860.
  2. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta – analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. //B.M.J. – 2002. – V. 324 (7329). – P. 71–86.
  3. Chan F.K., Ching J.Y., Hung L.C. et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding.// N. Engl. J. Med. – 2005. – V. 352 (3). – Р. 238–244.
  4. Chan F.K., Chung S.C., Suen B.Y. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. //N. Engl. J. Med. – 2001. – V. 344 (13). – P. 967–973.
  5. Collet J.P., Montalescot G., Blanchet B. et al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes. //Circulation. – 2004. – V. 110 (16). – P.:2361–2367.
  6. Dubovska D., Piotrovskij V.K., Gajdos M. et al. Pharmacokinetics of acetylsalicylic acid and its metabolites at low doses: a compartmental modeling. // Clin. Pharmacol. – 1995. - 17 (1). – P. 67–77.
  7. Edgar B., Bogentoft C., Lagerstrom P.O. Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine. //Biopharm. Drug Dispos. – 1984. – V. 5 (3). – P. 251–260.
  8. Ferrari E., Benhamou M., Cerboni P., Marcel B. Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a special risk for late stent thrombosis.// J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – V 45 (3). – P. 456–459.
  9. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C., Troncon M.G., Agostinis L. et. al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. //Arch. Intern. Med. – 1998. – V. 158 (1). – P. 33–39.
  10. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts).// Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. – 2007.  - № 14. -  2. - S1—113.
  11. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive bloodpressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial.// HOT Study Group. – 1998. – V. 351 (9118). – P. 1755–1762.
  12. How to develop and implement a national drug policy. Second edition. Geneva: World Health Organization; 2001. Available on: http://apps.who.int / medicinedocs / pdf / s2283e / s 2283e. pdf. Date last accessed: November 31 2010.
  13. Lai K.C., Lam S.K., Chu K.M. et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. //N. Engl. J. Med. – 2002. – V. 346 (26). – P. 2033–2038.
  14. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. //Am. J. Gastroenterol. – 1998. – V. 93 (11). – P. 2037–2046.
  15. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). //J. Hypertens. – 2007. – V. 25 (6). – H. 1105–1187.
  16. Moyer P. Repeat ischemic stroke more likely with Interruption of aspirin prophylaxis. 30th International Stroke Conference: Abstract P87. Presented Feb. 2, 2005. Available at: http://www.medscape.com / viewarticle / 498795.
  17. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. //N. Engl. J. Med. – 1994. – V. 330 (18). – P. 1287–1294.
  18. Patrono C., Bachmann F., Baigent C. et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. //Eur. Heart. J. – 2004. – V. 25 (2). – P. 166–181.
  19. Pearson T.A., Blair S.N., Daniels S.R. et al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Diseases. American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. //Circulation. – 2002. – V. 106 (3). – P. 388–391.
  20. Scheiman J.M. Strategies to reduce the GI risks of antiplatelet therapy.// Rev. Cardiovasc. Med. – 2005. – V. 6 (Suppl 4). - S23–31.
  21. Taylor D.W., Barnett H.J., Haynes R.B. et al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomized controlled trial. ASA and Carotid Endarterectomy (ACE) Trial Collaborators. //Lancet. – 1999. – V. 353 (9171). – P. 2179–2184.
  22. Weil J., Colin-Jones D., Langman M. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. //B.M.J. – 1995. – V. 310 (6983). – P. 827–830.
  23. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика. Под ред. М. Я. Р уды. – М., 1998. – 120 с.
  24. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. - № 6 (приложение 4). - 40 с.
  25. Максимкина Е. Оригинальный препарат или дженерик: анализ потребительских предпочтений. //Ремедиум. – 2000. - № 1–2. – С. 74–75.
  26. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Бойченко Е.С. и др. Сравнительное изучение дезагрегантной эффективности оригинального и воспроизведенного препарата ацетилсалициловой кислоты в кишечно-растворимой форме у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Простое слепое перекрестное рандомизированное контролируемое исследование (ИКАР). //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2010. – Т. 6 (6). – С. 800–806.
Наверх
Мы ценим

Вашу конфиденциальность.

Мы собираем ваши данные в форме файлов cookie, чтобы улучшить ваш опыт.

ок
Анонимное обращение

Отклик на вакансию

Напишете нам и мы ответим вам в ближайшее время

Отправить статью

Отправить материалы

Задать вопрос по препарату

Задайте свой вопрос и мы ответим вам в ближайшее время

Задать вопрос

Задайте свой вопрос и мы ответим вам в ближайшее время

Внимание!

Информация о данном препарате предоставляется только специалистам.

Готово!

Вашe сообщение отправлено.
Спасибо.

Готово!

Вашe сообщение отправлено.
В ближайшее время наш менеджер свяжется с вами.

Готово!

Материалы отправлены

Готово!

Статья отправлена

Готово!

Ваш вопрос отправлен и будет опубликован после одобрения администратором.

Готово!

Ваш email добавлен в рассылку.

Поделитесь мнением

При отрицательной оценке публикации вам необходимо прокомментировать свое решение, иначе ваш голос не будет учтен.