Главная Публикации по категориям Для специалистов Влияние комбинированной терапии...

Влияние комбинированной терапии ингибитором АПФ эналаприлом и тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном на функциональное состояние магистральных артерий у больных артериальной гипертонией.

Для специалистов 08 апреля 2019

Влияние комбинированной терапии ингибитором АПФ эналаприлом  и тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном на функциональное состояние магистральных артерий у больных артериальной гипертонией.

Я.А.Орлова, Б.Д.Кулев, А.Н.Рогоза, А.Е.Кузьмина, В.М.Сербул, Ф.Т.Агеев.

Артериальная гипертония (АГ) по-прежнему остается самым распространенным и социально значимым сердечно-сосудистым заболеванием. Данные отечественных эпидемиологических исследований показывают, что  стабильно повышенное артериальное давление (АД) имеют до 40% взрослого населения России и по этому показателю АГ опережает все другие болезни системы кровообращения вместе взятые, а Россия – все другие страны (1). Однако социальная значимость этого заболевания определяется не столько рекордно большой распространенностью, сколько  высоким риском развития осложнений АГ, ведущими из которых являются мозговой инсульт и инфаркт миокарда. По данным ВОЗ частота смертельных инсультов в нашей стране достигает в среднем 230 и 140 случаев на каждые 100 тысяч мужского и женского населения, соответственно, что ставит Россию на первое место в списке самых неблагополучных по этому показателю, стран (2). Именно поэтому задекларированная во всех Рекомендациях главная цель лечения больных с АГ - максимальное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности – для России становится особо актуальной.  

В последние годы появилось большое количество данных, демонстрирующих существование тесной зависимости между  частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений (инсультов, инфарктов) и состоянием магистральных сосудов у больных с АГ.  Эти данные сформировали новые, более высокие требования к современным антигипертензивным средствам, которые должны не только эффективно снижать повышенное АД,  но и оказывать ангио- и органопротективное действие.  Ингибиторы АПФ – один из самых распространенных классов сердечно-сосудистых препаратов, уже зарекомендовали себя как мощное гипотензивное средство, однако скорость наступления и сила их ангиопротективных эффектов  исследованы недостаточно.

В этой же связи возникает необходимость  расширения арсенала доступных неинвазивных методик, дающих возможность выявлять начальные изменения в поражаемых при АГ сосудах и оценивать динамику их состояния на фоне терапии.

Поэтому, целью нашего исследования стала оценка эффективности и безопасности лечения больных с АГ ингибитором АПФ  эналаприлом и тиазидоподобным диуретиком хлортолидоном, а также изучение влияния этой терапии на состояние магистральных сосудов.

Материалы и методы.

В  исследование включались  амбулаторные пациенты с артериальной гипертонией I-IIIст., мужчины и женщины старше 18 лет. Все пациенты ранее получали гипотензивную терапию, однако ни у кого из вошедших в исследование, не был достигнут целевой уровень АД(<140/90). Характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1.

         Клинико-демографическая характеристика пациентов.

Всего больных

30

      женщин

17

      мужчин

13

Средний возраст (лет)

58,4±11,6

АГ I

11

АГ II

10

АГ III

9

Продолжительность АГ (лет)

13,8 ±8,4 

Среднее САД (мм рт.ст.)

166,9±22,8

Среднее ДАД (мм рт.ст.)

101,8±10,6

Длительность терапии (недель)

12


 Критериями исключения из исследования были вторичные формы АГ, острое нарушение мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда в предшествующие 3 месяца, нарушении функции печени и  почек, беременность, лактация, известная непереносимость ингибиторов АПФ, стеноз почечных артерий, прием ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензина II в предшествующие 2 недели.  

Артериальное давление измерялось  после 3-х минутного отдыха, сидя  на правой руке. Измерения проводились трижды. Регистрировалось среднее арифметическое значение последних 2-х измерений.

Критерием эффективности терапии считали достижение уровня  целевого уровня АД (ЦАД)  - САД менее 140 мм рт.ст. и ДАД менее 90 мм рт.ст., а также снижение АД на 10 мм рт.ст. от исходного.

Исследование являлось открытым, последовательным с титрованием дозы препаратов. В качестве основной терапии пациенты в течение 12 недель получали ингибитор АПФ эналаприл (Энаренал, Polpharma SA)  и отечественный диуретик хлортолидон (Оксодолин).  На первом визите всем пациентам с умеренной и тяжелой гипертонией назначался Энаренал  (10 мг/сут) и Оксодолин (12,5мг/сут.). Пациентам с мягкой АГ терапия начиналась только с Энаренала (5-10мг/сут), в дальнейшем, при необходимости, присоединялся Оксодолин. Всем пациентам дозы препаратов титровались индивидуально до достижения целевого уровня АД. Средняя суточная доза Энаренала составила 19,8±7,1мг, Оксодолина – 16,5±8,6мг.

Помимо оценки АД в амбулаторных условиях, у всех пациентов изучалась демпфирующая функция магистральных сосудов двумя методами.

УЗИ дистального сегмента общих бедренных артерий  проводили на приборе EnVisor (Philips)  линейным датчиком L-12-3 по стандартной методике. Эластические свойства сосудистой стенки оценивались на основании анализа изменений геометрии сосуда под действием пульсового давления.  Рассчитывали коэффициент податливости артерий и индекс жесткости ß.

 Коэффициент податливости (Compliance coefficient)= ΔА/ΔР (мм2/кПа), где

ΔА  -абсолютное изменение площади поперечного сечения артерии в систолу и диастолу, ΔР – пульсовое давление (3)

 Индекс жесткости ß (stiffness index ß) =ln(САД/ДАД)/ΔD/D,

где САД- систолическое АД, ДАД  - диастолическое АД, D – диаметр общей бедренной артерии в диастолу, ΔD – разница диаметров артерии в систолу и диастолу.

В эксперименте показано, что кривая зависимости напряжение/растяжимость артериальной стенки подчиняется закону логарифма, т.о. в формулу индекса β заложен математический аппарат, который уменьшает зависимость значений этого параметра от уровня АД и делает его актуальным для оценки динамики структурно-функционального состояния артериальной стенки (4).

Объемная сфигмография выполнялась на приборе Vasera VS -1000 (Fukuda Denshi, Япония).  Скорость распространения пульсовой волны (СПВ) определялась «лодыжечно-плечевым» способом (5). В основе этой методики лежит регистрация сфигмограмм на  4-х конечностях (с помощью манжет). СПВ рассчитывалась автоматически по формуле:

СПВ=(АЛ – АП)/Т

АЛ – длина сосуда от начала аорты до места наложения манжеты на голень

АП – длина сосуда от начала аорты до места наложения манжеты на плечо

Т- время между началом пульсовой волны, регистрируемом на плече, и началом пульсовой волны, регистрируемой     на голени.

Вычитанием расстояния от корня аорты до плеча из расстояния от корня аорты до лодыжки из конечного результата исключалось время прохождения пульсовой волны по артериям мышечного типа. Т.о. полученный показатель отражал скорость распространения пульсовой волны преимущественно по артериям эластического типа. Тем ни менее СПВ, измеренная «лодыжечно-плечевым» способом, несколько выше, чем СПВ в аорте при измерении стандартным методом (на основании сфигмограмм сонной и бедренной артерий).  При высокой степени корреляции данных, полученных обоими методами,  величине 9 м/с, при измерении классическим способом, соответствует примерно 14 м/с по «лодыжечно-плечевой» методике (6).  Такая разница в значениях объясняется тем, что при расчете СПВ «лодыжечно-плечевым» способом фиксируется распространение пульсовой волны не только по аорте, но и по части подвздошных и бедренных артерий.

Проводимое лабораторное обследование включало в себя определение уровней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), креатинина, мочевины, глюкозы натощак, калия (К+) и натрия (Na+) в плазме.

Измерения АД проводились на инициирующем, титрационных и заключительном визитах. Все инструментальные и лабораторные исследования проводили исходно и через 3 месяца терапии.

На заключительном визите проводилась субъективная оценка результатов лечения. Пациентам и врачам предлагалось оценить переносимость и эффективность терапии.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических программ Microsoft Exel 2002. Данные представлены в виде М±SD.  Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовался парный t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при значениях р<0,05.

Результаты.

Из 30 больных  завершили исследование 25. Два пациента выбыло из-за кашля, один – из-за диспепсии и два по личным причинам.

Контроль АД.

Комбинированная терапия ингибитором АПФ и мочегонным привела к значимому снижению АД во всей группе больных.  Среднее САД снизилось с 166,9±22,8 до 135,7±14,1 мм рт.ст., ДАД -  с 101,8±10,6  до 84,8 мм рт.ст. (р<0,001). Пульсовое давление (ПАД) исходно составило 68,9±16,2, после 12 недель лечения – 50,5±12,2 мм рт.ст. (р<0,001)(рис1).

18 пациентов достигли целевого уровня САД, 16  -  целевого уровня ДАД , по обоим показателям достигли целевого уровня  -15  пациентов (рис.2). Трое пациентов с легкой АГ достигли целевого уровня только на монотерапии  ингибитором АПФ. Все 7 пациентов (23%) не достигших целевого уровня САД, тем не менее продемонстрировали его снижение больше чем на 10 мм рт.ст.   6 из 9 пациентов, которые не достигли целевого уровня ДАД, продемонстрировали его снижение на 10 мм рт.ст. и более.

Биохимические показатели крови (калий, натрий, мочевина, креатинин, глюкоза) исходно были в пределах нормы и  на фоне лечения значимо не менялись (рис.3) Общий холестерин в исследуемой группе был несколько выше нормальных значений (5,87±0.87ммоль/л), и после 12 недель терапии его уровень не изменился (5,82±0.80 ммоль/л).

Переносимость препаратов была у большинства пациентов хорошей, за исключением 3-х больных, двое из которых  на втором визите пожаловались на сухой кашель; у третьего пациента на 4 день приема ингибитора АПФ развилась диарея, которая прекратилась с отменой препарата и возобновилась при повторном назначении.   Из 25 пациентов, закончивших исследование, 24 (96%) считали, что их самочувствие улучшилось, а один (4%), что не изменилось. Эти  24 пациента хотели продолжить начатую терапию.  Врачи были более строги в оценках. Они считали, что значимо улучшил свое самочувствие и должен продолжить прием подобранной  терапии только 21 (84%) больной, остальные пациенты требуют коррекции лечения. В целом, была продемонстрирована высокая приверженность пациентов к проводимой терапии.

Другой важнейшей задачей нашего исследования было оценить влияние 3-х месячного курса терапии на состояние магистральных сосудов. По данным объемной сфигмографии, мы видим уменьшение ригидности магистральных  артерий. СПВ достоверно  снизилась с 14,8±2.0 м/с до 14,1±1,9м/с (рис.4). Симметричные изменения в жесткости сосудов наблюдались и по данным УЗ высокого разрешения. Индекс жесткости ß снизился почти на 25% - с 35,5±13,3 до 26,8±16,3,  р=0,02 (рис.5). Снижение жесткости общих бедренных артерий подтверждалось ростом их эластичности – коэффициент податливости имел отчетливую тенденцию к увеличению (рис.5).

Обсуждение.

Наиболее важным в оценке эффективности терапии больных с АГ является степень ее влияния на уровень АД.  Именно  адекватный контроль АД в значительной мере позволяет предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений и,  в конечном итоге, увеличить продолжительность жизни пациентов.

Анализ результатов амбулаторных измерений АД выявил высокую антигипертензивную активность комбинированной терапии Энареналом и Оксодолином. В целом по группе САД достоверно снизилось на 18,6%, ДАД -16,6%. Все пациенты, закончившие исследование, либо достигли целевого уровня по САД, либо снизили его на 10мм рт.ст. и более. Только 3 пациента из группы имели снижение ДАД менее чем на  10мм рт.ст. и не перешли планку 90мм рт.ст. Результаты представленной работы сопоставимы с данными, полученными в других исследованиях с подобным дизайном (7).

Особенно важно, что хороший общий антигипертензивный эффект Энаренала и Оксодолина, сочетался с его благоприятным влиянием на пульсовое АД. Как известно, уровень ПАД является косвенным отражением тяжести  патологических изменений в механических свойствах сосудистой стенки и достоверно коррелирует с развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений (8,9). Исходя из данных исследования «PIUMA», при снижении среднесуточного  ПАД  менее 53 мм рт.ст. риск сердечно-сосудистой смертности снижается более чем в 6 раз (10).  В представленном исследовании 76% пациентов перешло на фоне лечения этот рубеж.

В современной ситуации контроль АД не может быть единственным критерием  оценки результатов терапии. Большее значение начинают приобретать терапевтические технологии, обладающие органопротективным действием.  В связи с этим последние годы прослеживается тенденция к увеличению способов оценки состояния органов-мишеней. В частности, жесткость аорты, определяемая по «каротидно-феморальной» скорости пульсовой волны, показала себя независимым предиктором смертности гипертензивных пациентов  (11). При чем повышение СПВ на 4м/с приводит к возрастанию риска фатального инсульта на 72% даже после поправки на «классические» факторы сердечно-сосудистого риска (12).

В представленном исследовании для определения демпфирующей функции магистральных сосудов помимо УЗ высоких разрешений  использовался новый автоматизированный метод – объемная сфигмография, зарекомендовавший себя как простой и надежный способ оценки СПВ.

Результатом 3-х месячной комбинированной терапии было значимое уменьшение жесткости стенок магистральных сосудов. Достоверность этих данных подтверждает согласованность результатов, полученных разными методами – измерение АД (снижение пульсового АД), объемная сфигмография (уменьшение СПВ), УЗ-исследование (снижение индекса жесткости ß и повышение коэффициента податливости).

Положительные эффекты комбинированной терапии на состояние магистральных сосудов, в большей степени, вероятно, обусловлены блокирующим действием ингибиторов АПФ на тканевую РААС. На благоприятное влияние препаратов этой группы на функциональное и структурное ремоделирование сосудов указывалось во многих исследованиях(13).   Тот факт, что достоверное снижение жесткости артерий было достигнуто всего за 3 месяца, свидетельствует о высокой тропности Энаренала к тканям сосудистой стенки.

Следует отметить  высокую степень безопасности, которая проявлялся биохимическим нейтралитетом и минимальным набором нежелательных явлений, а так же положительную оценку врачами и пациентами результатов лечения. По окончании 3-х месяцев около 80% больных, включенных в исследование, высказали намерение продолжить прием подобранной терапии.

Выводы.

Комбинация ингибитора АПФ Энаренала и диуретика Оксодолина показала себя как эффективная и хорошо переносимая терапия больных с артериальной гипертонией. Частота побочных явлений (как клинических, так и биохимических) при применении этой комбинации не превышает принятых границ безопасности.

Применение Энаренала и Оксодолина сопровождается улучшением демпфирующей функции магистральных артерий уже в первые 3 месяца лечения.

Скорость пульсовой волны, измеренная с помощью «лодыжечно-плечевого» метода, объективно отражает жесткость сосудистой стенки и  может быть использована для оценки эффективности терапии, наряду с  менее доступными ультразвуковыми методиками.

 

Список литературы.

  1. Распространенность артериальной гипертонии в Европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 год. Агеев Ф.Т., Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Кардиология. В печати
  2. Changes in life expectancy in Russia in the mid-1900s. Shkolnikov V. et al. Lancet 2001;357:917-921.
  3. Estimation of arterial stiffness, compliance and distensibility from M-mode ultrasound measurements of the common carotid artery. Gamble G., Zorn J., MacMachon S., Sharpe N. Stroke 1994; 25;11-16.
  4. Nonivasive measurement of the age related changes in stiffness of major branches of the human arteries. Kawasaki T, Sasayama S, Yagi S, Asakawa T, Hirai T. Cardiovascular Res. 1987;21:678-687.
  5. Новый автоматизированный метод определения скорости распространения пульсовой волны. В.А.Милягин, И.В.Милягина, М.В.Грекова, Н.Ю.Абраменкова, Tomoyuki Yambe, Shin-ichi Nitta. Функциональная диагностика, 2004,№1,33-39.
  6. Validity, reproducibility and clinical significance brachial-ankle pulse wave velocity measurement. Yamashina A., Tomiyama H.,Takeda K.
  7. Ко-ренитек при лечении больных с умеренной и тяжелой формами гипертонической болезни. Чазова И.Е. Л.Г.Ратова, В.В.Дмитриев. М.Н.Ханбалаева, Т.И.Коткина. Тер.архив 2003; №8;1-5
  8. Relation of pulse pressure and reduction to the incidence of myocardial infarction. Madhavan S., OoiW., Alderman M. Hypertension/1994;23;395-401.
  9. Puls pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in French male population. Benetos A., Safar M., Rudnichi A. Et al. Ibid.1997:30:1410-1415.
  10. Ambulatory pulse pressure: a potent predictor of total cardiovascular risk in hypertension. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Pede S, Porcellati C. 1998;32:983–988.
  11. Aortic Pulse Wave Velocity as a Marker of Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients. Blacher, R. Asmar, S. Djane, G. M. London, and Mi. E. Safar. Hypertension, May 1999; 33: 1111 - 1117.
  12. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Laurent S, Katsahian S, Fassot C, Tropeano AI, Gautier I, Laloux B, Boutouyrie P. 2003 May;34(5):1203-6.
  13. Ремоделирование сосудов как патогенетический компонент заболеваний сердечно-сосудистой системы. В.Г.Флоря, Ю.Н.Беленков. Кардиология, 1996,12, 72-78.
Наверх
Анонимное обращение

Отклик на вакансию

Напишете нам и мы ответим вам в ближайшее время

Отправить статью

Отправить материалы

Задать вопрос по препарату

Задайте свой вопрос и мы ответим вам в ближайшее время

Задать вопрос

Задайте свой вопрос и мы ответим вам в ближайшее время

Внимание!

Информация о данном препарате предоставляется только специалистам.

Готово!

Вашe сообщение отправлено.
Спасибо.

Готово!

Вашe сообщение отправлено.
В ближайшее время наш менеджер свяжется с вами.

Готово!

Материалы отправлены

Готово!

Статья отправлена

Готово!

Ваш вопрос отправлен и будет опубликован после одобрения администратором.

Готово!

Ваш email добавлен в рассылку.

Поделитесь мнением

При отрицательной оценке публикации вам необходимо прокомментировать свое решение, иначе ваш голос не будет учтен.